在明孝宗逝世之后继承皇位的人是朱厚照。朱祐樘于十八岁时登基，自登基之后他便勤于政务，原本国力凋零的明朝因而得到了中兴。中兴局面的出现让明孝宗在统治后期开始有所懈怠，一些奸佞之人因此趁机而入，祸乱朝纲。不过好在宦官李广的死让明宪宗及时认识到自己的错误，一度有所懈怠的明宪宗又重新开始勤于政事。繁忙的政务让明宪宗疏于休息，这也导致他本就不好的身体越发虚弱。弘治十八年，身体被彻底拖垮的明宪宗以三十六岁这一年龄驾崩。
于治国方面，明宪宗成功使明朝发展转衰为兴。而在个人感情方面，明宪宗同样是一位十分难得的专情帝王。明宪宗生前始终不曾扩充过后宫，他的后妃就只有张皇后一人。因为后妃稀少，连带着明宪宗的子女数量也不多。明宪宗就只有两儿一女，其中次子朱厚炜与女儿太康公主均年幼夭折。也就是说明宪宗去世之时，他其实就只剩下长子朱厚照这一子嗣。
朱厚照被册立为太子之时才两岁大，因为生性聪慧的缘故而颇得明宪宗喜爱。但是这个聪明的孩子后来却被心怀不轨的宦官带坏，以至于最后成为了一个劣迹斑斑的昏庸之君。明宪宗驾崩之时，朱厚照就只有十五岁。明宪宗担心儿子年幼，所以在临终之前特地将刘健、李东阳等人任命为顾命大臣，希望他们能够在旁好好辅佐朱厚照。除此之外，明宪宗还叮嘱朱厚照要“任用贤臣”。
然而朱厚照并没有听从明宪宗的叮嘱，他在登基之后因刘瑾等宦官的诱导行事日渐荒唐，对于顾命大臣的谏言则是置若罔闻。朱厚照成日待在豹房之中寻欢作乐，置朝中政务于不顾，后来甚至于就连早朝都不乐意上。明朝在这种情况之下自然也是又一次开始走下坡路，明宪宗所创造的中兴局面也因此消失不见。
正德十五年，朱厚照于浙镇江游玩期间因突然兴起渔夫之兴而于乘船过长江途中自驾小船，在江中撒网捕鱼。但是拉网时却因用力过猛而致使小船不稳，朱厚照自己则因此落入水中。此次落水不仅导致朱厚照受到了惊吓，同时也让他染上了肺炎。因为肺炎久治不好，朱厚照日渐虚弱，最后于正德十六年的正月病逝。