fevr致病基因是lrp5复合杂合突变什么意思

Question

如题所述

Answer 1

LRP5基因突变与FEVR发病关系及其对hREC转录组影响

　　目的 对家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)的两个家系行临床表型分析和DNA测序,寻找致病基因的可能新突变位点。并进一步观察低密度脂蛋白受体相关蛋白-5基因（LRP5）表达抑制后人视网膜血管内皮细胞（hREC）转录组变化,初步探讨其影响血管生成的可能机制。 方法 1.收集两个FEVR家系的临床资料并提取DNA,行FEVR四个已知致病基因（LRP5、FZD4、NDP和TSPAN12）的外显子和相邻内含子区的Sanger测序,并构建相应LRP5突变质粒行荧光素酶活性实验,观察其对Norrin/β-catenin信号途径的影响,以判断突变的致病性。 2. siRNA技术抑制hREC LRP5表达后,行转录组表达谱分析,筛选出差异显著的基因,并行GO和KEGG Pathway分析。 结果 1.在两个FEVR家系中各发现了LRP5基因上的一个未报道过的杂合突变：p.A422T和p.L540P,这两个突变在各自的家系中与表型共分离,荧光素酶活性实验提示具有致病性。两个先证者还另外各有一个LRP5基因的杂合突变,先证者一的p.Q816P（来自于无疾病的母亲）和先证者二的新突变p.T852M（父母双方均无）,荧光素酶活性实验提示p.Q816P可能无致病性,而p.T852M可能具有致病性。先证者的眼部表现均较患病的亲代重,可能与联合突变有关。所有患者均伴有骨密度下降。 2. hREC转录组表达谱比较结果显示：LRP5基因表达抑制后,差异倍数超过2倍,p<0.05的表达上调基因有87个,下调基因有52个;倍数超过2倍,p<0.01的上调基因有28个,下调基因有22个。GO分析显示有19个极显著差异基因可投射至蛋白氨基酸磷酸化等6个GO term。KEGG Pathway分析显示有31个差异基因与13条信号通路相关;局部粘附信号通路、细胞外基质-受体相互作用、丝裂原活化蛋白激酶信号通路、JAK-STAT信号通路和ErbB信号通路等可能与LRP5调节视网膜血管发育相关。 结论 1.在中国人群中发现了LRP5基因上引起FEVR致病的两个新突变位点,同时伴有骨密度异常;LRP5基因的联合突变可能会加重临床表型。 2. LRP5基因表达抑制前后hREC转录组的差异基因,蛋白氨基酸磷酸化及局部粘附信号通路等可能与LRP5调节视网膜血管发育相关。