参见：明末农民战争、大顺政权、明清战争、清军入关、山海关大战、甲申之变
崇祯十七年（1644）正月，李自成在西安称帝，建国“大顺”，三月十五日李自成率大顺军抵达居庸关，监军太监杜之秩、总兵唐通不战而降，同时，刘芳亮率领南路军，东出固关后，真定太守邱茂华、游击谢素福出降，大学士李建泰在保定投降。
崇祯十七年（1644）三月十九日清晨，兵部尚书张缙彦主动打开正阳门，迎刘宗敏部进京；中午，李自成由太监王德化引导，从德胜门入，经承天门步入内殿。此时崇祯帝带着太监王承恩上煤山瞭望，又返回乾清宫，大臣皆己逃散，最后崇祯帝前往景山自缢，史称甲申之变。李自成下令将朱由检“礼葬”，在东华门外设厂公祭，后移入佛寺。二十七日，葬于田贵妃墓中。
京师失陷，天子殉国，明朝宗室及文武大臣多辗转向南。此时李自成的大顺据有淮河以北原明朝故地，张献忠的大西据四川一带，大清据有山海关外的现今东北地区，且控制蒙古诸部，而明朝的残余势力据有淮河以南的中国半壁江山。 参见：江北四镇、东林党、南渡三案、大西政权、联虏平寇、青州之变
明朝留都南京的一些文臣武将决计拥立明室中的藩王，延续明朝，然后挥师北上恢复国土，但具体拥立何人则发生争议。根据“皇明祖训”，有嫡立嫡、无嫡立长，在当时明神宗长子光宗一脉已无人能继位，而次子朱常溆甫生即死，三子朱常洵虽已亡故，但其长子朱由崧仍健在的情况下，按照兄终弟及、父死子继的顺序，第一人选为福王朱由崧（前有嘉靖帝继位为例）；但钱谦益等东林党人则由于之前的“国本之争”事件，心存芥蒂，违背了东林党在国本之争中的立场，以立贤为名拥神宗弟弟朱翊镠之子潞王朱常淓 ，而史可法则主张既要立贤也要立亲，拥立神宗七子桂王朱常瀛。最终福王朱由崧在卢九德的帮助下，获得了高杰、黄得功、刘良佐、刘泽清以及凤阳总督马士英的支持，成为最终胜利者。五月初三，朱由崧监国于南京，五月十五日即皇帝位，改次年为弘光元年，明季时代自此开始。
新成立的南京朝廷发生了三大疑案（“大悲案”、“太子案”和“童妃案”），三大疑案均发生于弘光元年（1645年），严重削弱弘光朝的凝聚力，为其快速灭亡埋下伏笔。
同年十一月张献忠于成都称帝，国号仍为“大西”，建元“大顺”（有史家考证大顺不是年号，只是尊奉李自成）。大西国全盛时辖四川大部地区。
崇祯十七年（1644年）四月八日，由权将军郭升率领的李自成军占领了济南府德州，任命了阎杰、吴征文等一批地方官。四月二十七日，以卢世漼、赵继鼎、李赞明、程先贞、谢陛、马元騄经过周密的准备之后，利用瘟司降辰之日，乘全城百姓出城看戏时，关闭城门，将其“大顺”伪官一网打尽，并在城上树起“大明中兴”的旗帜。并推举逃难到该地的顺天府香河知县、庆藩奉国中尉朱帅𨨢称济王。
济王政权活动最显著的实绩是向北直隶到长江以北地区发布驱逐“大顺”政权派遣地方官僚的檄文，结果是各地群起响应，济南府、东昌府、青州府、河间府、大名府、真定府、广平府所属40余个州县恢复了明朝的统治体制，在江南鼓舞了刚成立的弘光政权。
崇祯十七年（1644年）六月初三，前都督同知总兵官陈洪范自告奋勇，奏请北使，命来京陛见。十三日，陈洪范入朝。十九日，应天安庆等处巡抚左懋第“以母死北京，愿同陈洪范北使。许之”。七月初五日，“进左懋第南京兵部右侍郎兼右佥都御史，经理河北，联络关东军务；兵部职方郎中马绍愉进太仆寺少卿；都督同知陈洪范进太子太傅”，组成了北使团北上和满清和谈，而清廷以代明“复仇”为名推行灭明之策，联虏平寇的策略失败。
崇祯十七年（1644年）七月十九日朱帅𨨢上书归顺清朝，后被任为保定知府。 参见：左良玉清君侧、“清朝灭南明弘光政权之战”、清初六大弊政、清灭大西之战（豪格平川陕之战）、清灭大顺之战 第一次抵抗与失败（1645年） 明朝南渡后，大顺已被大清击溃，李自成先后丢失北京和西安，退往湖北。
弘光元年（1645年）三月，多尔衮将军事重心东移，命多铎移师南征。此时弘光政权内部正进行着激烈的党争，爆发太子案，驻守武昌的左良玉不愿与李自成正面交战，以“清君侧”为名，顺长江东下争夺南明政权。马士英被迫急调江北四镇迎击左军，致使面对清军的江淮防线陷入空虚。史可法时在扬州虽有督师之名，却实无法调动四镇之兵。一月之中，清军破徐州，渡淮河，兵临扬州城下。
弘光元年（1645年）四月二十五，南明兵部尚书史可法，在扬州率老百姓抗击清兵。后扬州城池破，清军屠城，扬州百姓死难八十万，史称“扬州十日”。随后，清军渡过长江，克京口镇江。弘光帝出奔芜湖。五月十五众大臣献南京降清；五月二十二弘光帝被俘获，送往北京，弘光帝在位仅一年。
南京失陷后，南明从此四分五裂，再无统一的核心领导机构。各地有野心的宗室纷纷自立，先后有杭州的潞王朱常淓（1645年）、应天的伪太子王之明（1645年）、抚州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布监国，但都是昙花一现，数天后就被推翻。
弘光元年（1645年）明朝已无像样军队，清军南下多为当地人自发抵抗。其中尤以嘉定（今属上海）、江阴为最。降臣钱谦益，赵之龙等向多铎献策曰：“吴下民风柔弱，飞檄可定，无须用兵。”然而确是：剃发令朝下，相顾为发悲。三吴同时沸，纷纷起义师。 。嘉定人民的誓死抵抗遭到了清军报复性的“嘉定三屠”。“江阴死战八十一日，史载江阴举城战亡，“竟无一人降者”。 第二次抵抗与失败（1646-1647） 参见：一官党、“清灭南明隆武政权之战”
弘光元年（1645年）闰六月丁未，唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立下，于福州称帝，并迅速得到各省的承认，隆武帝是南明时期最有作为的一位皇帝，励精图治，关心百姓疾苦，一洗前人弊端，基本国策改以“御虏”为主，但被拥立其继位的郑氏集团架空，处处受制于郑芝龙。隆武二年（1646年）二月，清军开始征伐福建与浙江。八月，隆武帝与清朝追兵搏斗时被乱箭射杀于汀州城衙的大堂上（一说被俘杀）。
由于消息隔绝，在朱聿键监国之后约40天鲁王朱以海监国于绍兴，隆武二年（1646年）六月，鲁王兵败，在张煌言保护下逃亡海上。这时清朝再次宣布薙发令，江南一带掀起了反薙发的抗清斗争，清军后方发生动乱，一时无力继续南进。但南明内部严重的党派斗争与地方势力跋扈自雄，且隆武政权与鲁王政权不但没有利用这种有利形势，发展抗清斗争，反而在自己之间为争正统地位而形同水火，各自为战，所以清军再度南下时，先后为清军所各个击灭。
隆武元年（1646年）十一月十五，郑芝龙不顾郑成功苦谏，北上福州降清。隆武帝被害后，桂王朱由榔依据隆武帝遗诏于当年十月初十监国于肇庆，十一月十八日称帝，以次年为永历元年。由于十月二十日，朱由榔逃往梧州。这种行为无异于放弃广东，导致永历朝廷在广东人心尽失。十一月初五，隆武帝之弟唐王朱聿鐭援引“兄终弟及”自立于广州，改元绍武，双方为争正统不能团结，甚至大动干戈，互相攻伐，绍武帝仅41天即被清军俘虏绝食而死，永历帝在清军进逼下逃入广西。 参见：联寇抗清、忠贞营、李成栋广东反正、姜瓖大同反正、金声桓、王得仁江西反正 第一次抗清高潮（1647年-1648年） 正当南明政权一个接一个地覆亡，形势万分危急之际，大顺军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。自李自成于弘光元年（1645年）五月战死于九宫山后，他的余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、明湖北巡抚堵胤锡联合抗清。
永历元年（1647年）郝摇旗部护卫永历帝居柳州，并出击桂林。年底，大败清军于全州，进入湖南。次年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。
永历二年（1648年）广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝， 清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。一时间，永历政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。 第二次抗清高潮（1652年-1653年） 参见：沙普之乱、李定国两蹶名王、郑家军
弘光元年到永历六年（1645年-1651年）间，明军与清军作战中，败多胜少，大批明军先后降清。先后丢失了江苏、安徽、浙江、江西、福建、两广、两湖等地。直到以孙可望为主的大西军加入，才再次改变了整个局势。
隆武二年（1646年）张献忠阵亡后，以其义子孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇等人为主的大西军余部自永历元年（1647年）应黔国公沐天波之约入滇平定土司叛乱；大西军余部占据滇黔二省全境，川省一部。
永历七年（1652年）永历政权接受孙可望和李定国联合抗清的建议，定都安龙府。不久，以大西军余部为主体的明军对清军展开了全面反击。李定国率军八万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙”清“定南王孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡阳大捷，击毙”清“敬谨亲王尼堪，天下震动。同年，刘文秀亦出击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。
永历五年（1651年）东南沿海的张煌言、郑成功抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部，出现了南明时期第二次抗清斗争的高潮。 参见：齐楚浙党、十八先生之狱 第三次失败（1649年-1650年） 永历政权内部仍然矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。
永历三年（1649年）七月初十日，清军围困南昌，城破，金声桓投帅府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何腾蛟在湘潭被俘，六天后在长沙被杀。
永历四年（1650年）正月瞿式耜，张同敞在桂林被孔有德俘获，后二人坚贞不屈，被杀。三月初一日，李成栋部突围信丰城，清军乘势尾随追击。李成栋部大乱，将领纷纷南窜，李成栋在渡河时坠马淹死。清军重新占领湖广，其他刚刚收复的失地也相继丢掉。 第四次失败（1652年-1653年）与相持（1653年-1657年） 永历六年（1652年）十月，刘文秀四川用兵失利，在保宁战役中被吴三桂侥幸取胜。而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，逼走李定国，却在宝庆战役中失利。 东南沿海的郑成功也在漳州战役中失利。 所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。
永历七年（1653年）、永历八年（1654年）李定国率军两次进军广东，与郑成功约定会师广东，一举收复广东；清廷在永历七年、八年招降郑成功，郑成功为了不破坏和谈，消极与李定国会师，导致肇庆战役跟新会战役失败。
永历八年（1654年）孙可望欲自立，，朝臣吴贞毓等奉永历命欲召李定国护驾。事情败露之后，孙可望派遣郑国举兵问罪，最后孙可望以“盗宝矫诏、欺群害良”拟罪，赐吴贞毓自缢并斩吴以下十七朝臣。
永历十年（1656年）郑成功取得泉州大捷，1657年又取得护国岭大捷。同年王兴率部取得文村大捷，确保了南明在广东沿海的抗清据点，维持了西南永历朝廷和东南郑成功部之间的联系。 参见：孙可望投清、磨盘山血战、郑成功北伐、郑成功收复台湾、李定国德勒之战、咒水之难
永历十年（1656年）孙可望秘谋篡位，引发了南明内讧，李定国拥永历帝至云南，次年大败孙可望，孙可望势穷降清。 孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，滇黔虚实尽为清军所知。
永历十二年（1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州，年底吴三桂攻入云南。
永历十三年（1659年）正月，清军下昆明，占据云南，永历帝逃亡缅甸，二月，吴三桂及赵布泰、尚善等率清军与李定国部战于滇西磨盘山。六月，郑成功称招讨大元帅，率十余万水路大军，在崇明岛登陆，开始北伐，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷的胜利，一度兵临南京城下。郑成功、张煌言海上抗清联军秘密遣使至赣州与抗清英雄李玉庭联系，争取呼应。被清朝臣子汤斌查获。汤斌将使者交与江西巡抚苏宏杀害，并报请清朝移兵守南安。李玉庭争取汤斌支持抗清，被汤斌告密，被俘后凌迟处死。 汤斌藉此染红顶戴，官至工部尚书。 然而郑成功中清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。
永历十四年（1660年）五月十日，清军围攻厦门，企图一举歼灭郑成功，郑成功沉着应战，取得厦门海大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。 参见：夔东十三家、茅麓山战役、李定国德勒之战、咒水之难
永历十三年（1659年）八月二十八日，朱由榔由滇西逃往缅北。这实际上已标志着南明灭亡了，此时南明在中国境内已无任何立足点。
永历十四年（1660年）李定国、白文选亲统明军入缅迎回永历，缅军杀使者，明军与缅军大战于缅北，明军大胜，后接旨退兵。
永历十五年（1661年）三月，郑成功率领将士25000，分乘几百艘战船从金门出发，准备夺取台湾为新根据地。同年八月十二日，缅王以饮咒水盟誓为名，杀害了永历朝四十二名大臣和太监；十二月初三，缅王迫于压力，将永历帝及其家属送交清军带回昆明。
永历十六年（1662年）正月，台湾荷军向郑成功投降。四月十五日，永历帝与其子朱慈煊被吴三桂绞杀于昆明；郑成功其子郑经在思明与乳母私通，加上当时郑芝龙在北京被杀，又闻永历帝朱由榔在云南遇害，郑成功数痛攻心，于五月初一日病逝（据最近考证是被暗杀）；六月二十七日，李定国在真腊得知永历帝死讯，亦忧愤而死。
永历十八年（1664年）八月，夔东十三家抗清失败，李来亨全家自焚，明朝在大陆的抵抗结束。 主词条：明郑时期、郑经嗣位之争、清荷联军、三藩之乱、东宁之变、澎湖海战
永历十六年（1662年） 郑经从厦门来到台湾接手经营，名义上仍奉永历帝为正朔，继续沿用永历年号。
永历十七年（1663年）接监军宁靖王朱术桂入台。十一月，清荷联军攻金厦，金厦两岛陷，明郑势力撤回台湾，在陈永华的辅政下，抚土民、通商贩、兴学校、进人才、定制度，境内大治。
永历十八年（1664年）九月初七日，张煌言被清军杀害于杭州弼教坊。
永历二十七年（1673年）三藩之乱爆发，郑经接受耿精忠请援，率军西征福建。郑经收回厦门后，并收漳州、泉州与潮州三府，进而攻下广东惠州。后来，广东尚可喜、福建耿精忠相继为清军所平定，云南吴三桂亦败亡，郑经势力败退仅能守住厦门。
永历三十四年（1680年）清将万正色遣人游说郑军水师副总督朱天贵率舰300艘，将士2万余人降清，郑经放弃厦门并班师回台，之后沉迷于酒色。
永历三十五年（1681年）郑经病殁，遗命郑克臧嗣位，冯锡范毒害郑克臧，拥立其婿郑克塽，独揽大权。"清"康熙帝趁明郑内部爆发内讧，以施琅为水师提督着手征讨台湾。
永历三十七年（1683年）施琅大败刘国轩，攻克澎湖，给台湾造成极大军事压力，同年延平王郑克塽降清， 宁靖王朱术桂携五妃自杀殉国， 全国最后一支明朝抗清势力覆灭。
