在该书的第七十八回中，罗贯中详细地描写了曹操杀华佗的经过。
曹操为造建始殿，亲自挥剑砍伐跃龙祠前的梨树，得罪了梨树之神，当晚做了个噩梦，惊醒之后便得了头痛顽症，遍求良医，均不见效。
后来，华歆向曹操举荐了华佗，曹操立马差人连夜将华佗请来为他看病。华佗认为，曹操头痛是因中风引起的，病根在脑袋中，不是服点汤药就能治好，需要先饮“麻肺汤”(也就是人们所熟知的“麻沸散”，是华佗发明的一种麻醉剂)，然后用利斧砍开脑袋，取出“风涎”，才可能去掉病根。
多疑的曹操以为华佗是要借机杀他，为关羽报仇，于是命令左右将华佗收监拷问，致使一代神医屈死在狱中，而华佗所著的《青囊书》也因此失传。
华佗有意入仕为官
华佗本为“士人”，入仕为官才是他的人生目标，从医仅是“业余爱好”。
在中国古代社会里，“万般皆下品，唯有读书高”和“学而优则仕”是众多读书人的信条。华佗所生活的东汉时期，社会上读书做官的热潮
已经达到顶点，公卿大多数是熟悉经术者。汉顺帝时，太学生有3万人，学儒读经成为社会风尚，而医药技术虽为上至帝王、下至百姓所需，但为士大夫所轻视，医生的社会地位不高，名医弃医从政的例子很多。这种社会风尚不能不对华佗有所影响。
据《三国志·魏书·方技传》记载，华佗年少时曾经在徐州一带游学，是个“兼通数经”的读书人。徐少锦的文章认为，同当时大多数读书人一样，入仕做官也是华佗的人生目标，从医只是他的“业余爱好”。
但是，该书还记载，沛国相陈 荐举华佗为孝廉，太尉黄琬征辟他做官，他都不去。这又是为什么呢？林振清在文章中指出，这可能有两个原因：一是华佗才气大、颇自负，认为陈 、黄琬荐举的官职都不大，不肯为之；二是他已经迷恋上医学，不愿为此小官而抛弃所喜好的医学。
走上从医道路后，华佗深以为耻，经常后悔，时刻等待入仕为官的机遇。
《三国志》的作者陈寿在该书的《方技传》中写道，“然本作士人，以医见业，意常自悔”，一语道破了华佗走上从医道路以后的心态。在行医的过程中，华佗深深地感到医生地位的低下。他的医术是高明的，名气越来越大，前来请他看病
的高官权贵越来越多。在跟这些高官权贵的接触过程中，华佗的失落感更加强烈，性格也变得乖戾了，难以与人相处，因此，范晔在《后汉书·方术列传》中毫不客气地说他“为人性恶，难得意”。在后悔和自责的同时，他在等待入仕为官的机遇再度降临。
华佗有要挟曹操之嫌
曹操请华佗为他治疗“头风”顽症，华佗用针扎胭俞穴位，手到病除，效果很好。《三国志》对此的记载是，“佗针鬲，随手而差”。后来，随着政务和军务的日益繁忙，曹操的“头风”病加重了，于是，他想让华佗专门为他治疗“头风”病。华佗说：“此近难济，恒事攻治，可延岁月。”意思是说，你的病在短期内很难彻底治好，即使长期治疗，也只能苟延岁月。曹操的病果真那么严重吗？
据中医界人士讲，“头风”病确实比较顽固，在古代的医疗条件下，想要彻底治愈确实很困难，华佗虽为神医，也未必有治愈的良策。但若说即使“恒事攻治”，也只能苟延岁月，死期将近，就未免危言耸听了，很明显有要挟的成分在内。
在文章中，林振清认为，华佗正是想利用为曹操治病的机会，以医术为手段，要挟曹操给他官爵。曹操后来说，“佗能愈此。小人养吾病，欲以自重”,意思是说，华佗能治好这病，他为我治病，想借此抬高自己的身价。这说明，曹操当时是明白华佗的言外之意的。但是，他并没有立即满足华佗的要求。
于是，华佗便以收到家书，想回家小住几天为借口，请假回家，到家后又托辞妻子有病，一直不回，对曹操进行再度要挟。曹操依照汉律，以“欺骗罪”和“不从征召罪”判处华佗死刑，华佗服罪伏诛。
据《三国志》记载，华佗回家后，曹操曾经多次写信催他回来，还曾命令郡县官员将华佗遣送回来，但是华佗还是不肯回来。
曹操大怒，派人前去查看，如果华佗的妻子果真病了，就赐给四十斛小豆，并放宽期限；如果华佗说谎，就拘捕押送他回来。于是，华佗
就被交付许县监狱，审讯后他认罪了。
曹操杀华佗是不是一时意气用事呢？判处华佗死刑有法律依据吗？
曹操是当时著名的政治家，在历史上以“动以王法从事”著称。无论是理政还是治军乃至齐家、诫子，曹操都以汉律为基本准则。徐少锦在文章中指出，依照汉律的规定，华佗犯了两宗罪：一是欺骗罪，二是不从征召罪。华佗的罪名主要是后者。汉律中有“大不敬”罪，对“亏礼废节”之犯者要处以重刑，《汉书·申屠嘉传》便载有人“通小臣，戏殿上，大不敬，当斩”的案例。“大不敬”的具体内容较多，其中“征召不到大不敬”适用于华佗所犯之罪。
曹操为何要杀华佗,只因为这个原因，所以华佗必死。