因身患绝症，身体濒临极限的情况下和宇智波佐助展开对决，最终生命力耗尽，死亡。
在兄弟二人最后的对决中，佐助使用“麒麟”，一举将鼬所身处的岩石击得粉碎，佐助亦满以为鼬的死期已到，但意想不到的是鼬却也使出终极防御，防御了佐助的轰击;他亦使出终极之术“须佐能乎”，原作防卫的骷髅慢慢化成巨人。然而就在此际隐藏在佐助体内的大蛇丸借由咒印取回自己被夺的力量，趁佐助力量虚耗之际使出“八歧之术”变化出八歧大蛇。
但面对“须佐能乎”的力量，不仅八歧大蛇纷纷被斩下头颅，就连潜藏在八歧大蛇内的大蛇丸，被“须佐能乎”的十拳剑刺中后，跟八歧大蛇一起被吸进“须佐能乎”所持的酒葫芦内。佐助同样地也克制了大蛇丸的控制而平静过来。但佐助此时已用尽写轮眼的力量，其写轮眼亦消失。
面对鼬强大的“须佐能乎”之术，佐助又没有写轮眼的力量，唯有不断以引爆符进行攻击；但这却一一被“须佐能乎”所持的“八咫镜”抵御过来，鼬更步步迫近，伸出手指作势要取出佐助的双眼。忽然鼬口吐大量鲜血，
弥留之际鼬笑着对佐助说：“原谅我吧！佐助，这是最后一次了……”，原本看似要挖佐助眼睛的手则戳了佐助的额头(如同过去两人年幼时一样)，然后在微笑中倒地死去，佐助呆站一会儿后、也同样不支倒地；天降大雨，黑火随着施术者得逝去而消灭，这场大战就此画上终结。
扩展资料：
后续——
后来经自称宇智波斑的宇智波带土透露，事实上杀害全族只是木叶高层所指派的一项特殊任务；据说因为木叶高层发现宇智波一族企图造反，而鼬的父亲正是领导者。因鼬是一个热爱木叶、热爱和平的人，所以就充当了宇智波一族与木叶之间的双面谍，并跟带土一起灭掉欲叛乱的宇智波一族；但他是个更爱弟弟的人，始终对弟弟下不了手，并在出逃木叶成为叛忍前请求三代好好保护弟弟。
在整件事上，带土形容鼬只是一个可怜的牺牲品，但带土却在死后高度评价鼬的行为，虽然有利用其弟弟的成分在内。第二部的兄弟之战中，与其弟宇智波佐助的战斗中身亡（据带土所说这其实是鼬早就精密设计好的一场战斗，且当时身患重病）；
临死之前微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他，其一原因是要将瞳术注入佐助体内(为了防止带土告诉佐助真相，鼬想用天照把带土灭口)、二是因为自己对佐助造成伤害而身怀愧疚，真心请求弟弟原谅。
第一次死亡：
在身患重病，身体濒临极限的情况下，鼬与佐助约战。三日后与佐助交战，在战斗中，鼬根本没有将佐助置于死地的想法，只是为了令佐助摆脱大蛇丸的咒印束缚而做戏要挖其双目，临死前他将佐助逼到了极限，在佐助的杀手锏-麒麟放出来后使用须佐能乎成功抵挡了忍术，之后佐助精疲力竭 ，体内的大蛇丸乘机侵占佐助的身体，这正中了鼬的下怀，遂用十拳剑将大蛇丸成功封印，之后用天照烧死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸彻底死亡）。之后微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他。他是为了向死在自己手中的宇智波族人赎罪和维护宇智波一族最后的名誉而选择背负一切死在佐助手中，生命的最后，鼬不仅在佐助的眼中设置了转写封印·天照来防范斑（宇智波带土）的不良居心，而且微笑着死在了佐助面前，让佐助达成了开启万花筒写轮眼的条件。
第二次死亡（秽土转生）
使兜陷入永恒轮回的命运之中，并利用幻术得知了解除秽土转生的结印方法，因而解除了秽土转生。在秽土转生即将解除之际，鼬对佐助说“不论你选择什么样的道路，我都一直深爱着你”，之后灵魂升天。
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佐助杀死大蛇丸后成立了蛇小队目的是杀死宇智波鼬。在身患重病，身体濒临极限的情况下，鼬与佐助约战。三日后与佐助交战，在战斗中，鼬根本没有将佐助置于死地的想法，只是为了令佐助摆脱大蛇丸的咒印束缚而做戏要挖其双目，临死前他将佐助逼到了极限，在佐助的杀手锏-麒麟放出来后使用须佐能乎成功抵挡了忍术，之后佐助精疲力竭，体内的大蛇丸乘机侵占佐助的身体，这正中了鼬的下怀，遂用十拳剑将大蛇丸成功封印，之后用天照烧死了大蛇丸的白蛇（至此大蛇丸彻底死亡）。之后微笑着点了下弟弟的额头，并且请求佐助最后一次原谅他。他是为了向死在自己手中的宇智波族人赎罪和维护宇智波一族最后的名誉而选择背负一切死在佐助手中，生命的最后，鼬不仅在佐助的眼中设置了转写封印·天照来防范斑（宇智波带土）的不良居心，而且微笑着死在了佐助面前，让佐助达成了开启万花筒写轮眼的条件。