泛教授学术探索系列，深入挖掘肿瘤精准医疗的前沿领域，揭示转化医学的奥秘，与您一同探索科学的边界。今天，我们将聚焦于遗传性肿瘤分子检测的全新视角——内含子突变这一重要但常常被忽视的环节。
在传统的基因检测中，通常关注的是致病基因的外显子和编码区变异。然而，研究表明，内含子突变引发的剪接异常，对于遗传性肿瘤的影响不容小觑，尽管临床实践中尚未给予充分关注。内含子剪接，是生物体将DNA转录出的RNA分子中的内含子切除，形成连续的外显子表达过程（图一</），任何涉及剪接因子或保守位点的突变，都可能引发异常的蛋白产物，从而导致疾病的发生（图二</）。
例如，前列腺癌中，AR异常转录子的剪接变异导致的AR-V7转录产物，不仅影响了激素治疗的敏感性，而且在临床检测中具有重要意义（图三</）。在林奇综合征中，MLH1、MSH2和PMS2等基因的内含子突变，尤其常见，通常通过免疫组化检测来辅助蛋白水平的诊断（图四</）。
遗传性乳腺癌/卵巢癌（HBOC）中，BRCA1基因的内含子突变导致蛋白失活，或产生耐药转录子，这在RNA-seq检测中具有实际临床意义（图五、六</）。然而，常规基因检测往往遗漏这些深部内含子突变，因此，全基因测序、转录子测序或免疫组化检测是识别这些潜在病因的关键（图七</）。
Ambry Genetics的临床研究揭示，对比DNA-seq和RNA-seq，深部内含子突变的检测率可以显著提升，例如BRCA1和MLH1基因的实例（图七</）。这强调了在遗传性肿瘤诊断中，全面考虑内含子突变的重要性，以提升临床决策的准确性和个性化治疗的可能性。
总结来说，内含子突变作为遗传性肿瘤的隐形杀手，其在肿瘤发病机制中的作用不容忽视。未来，我们需要在行业共识和规范的指导下，优先考虑哪些易感基因的转录子测序，通过阶梯式检测策略，结合新生突变、表观遗传和内含子突变，以实现遗传性肿瘤的精准诊断和个体化治疗，为患者提供更全面、更规范的医疗服务（图八</）。