外周血白细胞数＜4000/μl.
在白细胞减少症,尽管淋巴细胞,单核细胞,嗜酸细胞和嗜碱细胞的减少对于白细胞总数的减少也有影响,但白细胞数的减少通常是由中性粒细胞数量减少造成的.伴有单核细胞减少症和淋巴细胞减少症的中性粒细胞减少症常较单项中性粒细胞减少症为严重.
中性白(粒)细胞减少症
(粒细胞减少症；粒细胞缺乏症)
血液中性白(粒)细胞数降低,常使病人对细菌和真菌感染的易感性增高.
黑人中性粒细胞数(约1200/μl)较白人(＞1500/μl)稍低.中性粒细胞减少症可以根据中性粒细胞数(白细胞总数X中性粒细胞百分数)的变化和感染的相对危险性予以分类：轻型(1000~1500/μl),中型的(500~1000/μl),重型(＜500/μl).由于中性白细胞造血功能受损所致的急性重症中性白细胞减少症常可危及生命(参见第151节).
病因学
中性粒细胞利用过快和生成受损,常可发生急性中性粒细胞减少症(可在几天内发生).中性白细胞生成减少或脾脏过度阻留中性粒细胞常引起慢性中性粒细胞减少症(可持续数月或数年).中性粒细胞减少症可分为继发性(外来病因作用于骨髓髓系细胞)和髓系祖细胞内在缺陷性所致两类(表135-1).
继发性中性粒细胞减少症 药物是最常见的病因之一.药物诱发中性粒细胞减少症的发病率随着年龄而增加.在儿童和青少年仅占10%,成人＞50%.
药物诱发的中性粒细胞减少症有一些基础发病机制(免疫性,中毒,特异素质或过敏反应)应与重型中性粒细胞减少症相区别,这些重型病例可预期发生于大剂量抗癌药或放疗后(见下文).同时也应与病毒感染所致的中性粒细胞减少症相区别(见下文).细胞毒化疗诱发的中性粒细胞减少症,是由于中性粒细胞前体细胞的高增殖率以及外周血中性粒细胞迅速更新的缘故.
免疫中介的中性粒细胞减少症是由于药物作为半抗原,刺激形成抗体而诱发的,一般持续一周.使用氨基比林,propylthiouracil或青霉素均可诱发.其他药物(如吩噻嗪)当给予中毒剂量时可致本病.相反,特异素质性反应是无法预见的,其发生与所用药物如氯霉素的剂量和疗程均无关.急性过敏反应(如苯妥英钠或苯巴比妥)仅持续几天.慢性过敏反应可持续数月或几年.超敏反应罕见,偶尔可累及芳香类抗惊厥药物(即苯妥英,苯巴比妥)于肝内的厌氧代谢.过敏性反应诱发中性粒细胞减少症常有发热,皮疹,淋巴结肿大,肺炎,肾炎,肝炎或再生障碍性贫血.药物诱发的中性粒细胞减少症偶尔可无症状,特别是在药物治疗期间定期检查血象的那些患者尤为如此.
中性粒细胞生成减少是维生素B12或叶酸缺乏的巨幼细胞贫血的常见与早期表现,虽然其常伴有大细胞性贫血并且有时可发生轻度血小板减少.若病人患有如肺炎球菌性肺炎时,酒精可抑制骨髓对感染的反应.
白血病,骨髓瘤,淋巴瘤或实体瘤转移(如乳房,前列腺病)病变浸润和取代了骨髓,可损害中性粒细胞的生成.肿瘤诱发的骨髓纤维化可进一步减轻中性粒细胞减少.骨髓纤维化也可由肉芽肿感染,高雪病和放疗引起.中性粒细胞减少症亦可由骨髓功能衰竭引起,偶尔见于Schwachman-Diamond综合征,软骨-毛发发育不全,先天性角化不良,糖原贮积症IB型.中性粒细胞减少也是骨髓异常增生征的一个突出表现,并可伴骨髓巨幼样变(参见第130节).各种原因引起的脾肿大(参见第141节)可致中度中性粒细胞和血小板减少以及贫血.
病毒感染(如传染性单核细胞增多症早期)常伴短暂性中性粒细胞减少症.脓毒血症是中性粒细胞减少症的特别严重的病因.儿童常见病毒感染性疾病所伴发的中性粒细胞减少症在起病的1~2天内发生,持续3~8天.这常与急性病毒血症期和病毒诱导的中性粒细胞由循环池向边缘池的重新分布有关.在病毒的组织损伤后可发生中性粒细胞阻留.中度到重度中性粒细胞减少症亦可伴发于多种其他的感染(表135-2).
慢性中性粒细胞减少症常伴发HIV感染,这由于中性粒细胞生成受损以及抗体加速破坏中性粒细胞所致(参见第145节).自体免疫性中性粒细胞减少症血循环中可存在抗中性粒细胞抗体,本症可单独发生,也可伴发于其他疾病.
由于髓系细胞或其前体细胞内在性缺陷所致的中性粒细胞减少症并不常见.周期性中性粒细胞减少症是一种罕见的先天性粒系造血异常.以常染色体显性方式遗传,其特点为外周血中性粒细胞数呈周期性起伏不规则的变化,平均周期21±3天.
重型先天性中性粒细胞减少症(Kostmann综合征)罕见,在美国散在性发生.特点为骨髓粒系成熟停滞在早幼粒细胞阶段,导致中性粒细胞绝对数减少(＜200/μl).
慢性特发性中性粒细胞减少症为一组不常见的,不明原因累及髓系定向干细胞的疾病,而其红系和巨核系前体细胞正常.脾不肿大.中性粒细胞绝对值＜500/μl的患者对感染的易感性程度与其外周中性粒细胞数多少大致成比例.
症状和体征
某些慢性中性粒细胞减少症患者中性粒细胞＜200/μl,并无严重感染.这可能由于免疫系统虽休眠,但仍完好无损.周期性中性粒细胞减少症或重型先天性中性粒细胞减少症患者在慢性中性粒细胞严重减少期间常有口腔溃疡,口腔炎或咽炎和淋巴结肿大.
继发于癌症或化疗的造血异常的中性粒细胞减少症患者很可能发生严重的细菌感染,这由于患者整体免疫系统受损.在急性中性粒细胞减少症,皮肤,粘膜的完整性,组织血供以及患者的营养状态亦可影响感染的危险率.化脓性感染患者体温一般＞38.5℃.最常见的化脓性感染是皮肤蜂窝织炎,肝脓肿,疖肿,肺炎和脓毒血症.常见的有胃炎,齿龈炎,肛周炎,鼻窦炎和中耳炎.
诊断
患者有频繁,严重或常见的感染,应考虑本病的诊断.根据血细胞数减低可以确诊,进而需寻找病因和评估感染的危险性.单独绝对的中性粒细胞减少症的病因是有限的.
体检时应特别注意最常发生的原发感染部位,如齿龈,咽部等.化疗诱发的损伤部位可有利于微生物的侵入.血管导管置放处的皮肤可能成为感染的侵入口.其他常见的感染部位有肺,腹膜,骨髓和静脉穿刺部位.
中性粒细胞减少症持续期限长短和严重性在很大程度上可影响化验的结果.
急性中性粒细胞减少症 由于典型的炎性症状可能轻微或缺如,因而寻找可疑感染特别困难.在所有发热患者至少应作细菌和真菌两种血培养.若置有静脉导管,应从导管和一条周围静脉取血培养标本.持续或长期引流应考虑到非典型分支杆菌感染.可疑的皮肤病损应作抽吸和活检进行细胞学和培养检查.若存在尿路感染症状和体征,需做尿培养.若腹泻,应检查粪中肠病原菌和难治性梭状芽胞杆菌的毒素.若出现鼻窦炎症状和体征(如头痛,面部肿胀,流涕),进行鼻窦摄片检查可能有助于诊断.
慢性中性粒细胞减少症 患者自幼慢性中性粒细胞减少症并有反复发热和慢性齿龈炎病史,需考虑周期性中性粒细胞减少症.应在6周内每周3次检查白细胞计数和分类计数,以明确诊断.骨髓穿刺涂片和活检有助于诊断和了解细胞增生变化.若怀疑患者髓细胞系及其前体细胞均有内在性缺陷或存在恶性疾病时应进行骨髓染色体分析,特殊染色以检查白血病和其他恶性肿瘤.根据中性粒细胞减少持续期限和严重性以及根据体检的发现应选择进一步的化验检查.
免疫性中性粒细胞减少症 患者伴有抗中性粒细胞抗体.多种抗体检测方法已用于临床自体免疫性中性粒细胞减少症的检查.直接试验是测定患者中性粒细胞表面的抗体,间接试验是测定患者血清中抗体.然而这些试验的特异性和敏感性尚未肯定.
治疗
急性中性粒细胞减少症 与恶性肿瘤,骨髓抑制疗法(参见第144节)或免疫抑制疗法有关的获得性暂时性急性中性粒细胞减少症的处理是不同于先天性或慢性中性白细胞的.患者感染时可能仅表现为发热.感染是本病主要的死亡原因,因而对感染应高度警惕.感染的早期诊断与治疗可挽救生命.若怀疑由于药物诱发的急性中性粒细胞减少症,应立即停用可能有害的药物.
对急性中性粒细胞减少症的发热患者,开始可凭经验选用广谱抗生素进行治疗.怀疑有严重感染的患者,在化验检查的同时,通常从静脉给予大剂量广谱抗生素.在大多情况下,即使怀疑或证实菌血症,输入血管的导管可适当保留,然而导管仍应尽可能快地撤去.凝固酶阴性葡萄球菌或金黄色葡萄球菌是导管相关感染的最常见的致病菌种.凝固酶阴性葡萄球菌感染常对抗生素治疗有效.金黄色葡萄球菌,枯草杆菌sp,棒状杆菌sp或念珠菌sp感染时一般需撤去导管并给抗生素治疗.
应根据特定情况下主要的感染病原体对抗生素敏感性来选择治疗方案.当开始治疗时应考虑到该方案可能的毒性(表135-3列出3种应用的方案).
由于病原体扩散的危险和可能随之而来的耐药菌感染,不宜任意的选用治疗方案,包括凭经验使用万古霉素作为开始治疗急性中性白细胞发热.若培养阳性,则应调整使用与之敏感的抗生素进行治疗,通常至少持续7~10天.若在72小时内退热,抗生素应持续至少7天,直到感染的症状与体征完全消失.尽管抗生素治疗常持续至中性粒细胞＞500/μl,但在特殊病例须另行考虑抗生素治疗停止的时间,特别对那些长期中性粒细胞减少而感染症状和体征已消退的患者尤应如此.
发热在72小时内不能消退,尽管已凭经验给予抗生素治疗,提示非细菌性病因或细菌对所选的方案药物产生耐药性；伴有第二种细菌感染；血清或组织内抗生素浓度不足；或血管局部感染(如脓肿).中性粒细胞减少患者发热到第4或5天应作严格地检查.若临床病情改善,原先使用的抗生素方案可持续进行.若在恶化,应更换抗生素方案.在许多情况下,在方案中凭经验加入万古霉素是确当的.由于真菌感染是中性粒细胞减少患者持续发热的重要病因,在使用广谱抗生素治疗7天,体温未退的中性白细胞减少患者应经验性在方案中加入两性霉素B.若经验性抗生素治疗3周后包括两性霉素B2周,患者热未退,应考虑停止所有抗生素,同时诊察发热病因.
对非发热中性白细胞减少症患者,预防性抗生素治疗的作用仍有争论.甲氧苄啶-磺胺甲恶唑(TMP-SMX)对中性白细胞减少症和细胞免疫损伤的非中性白细胞减少患者可有效地预防卡氏肺囊虫肺炎.在预期极度中性白细胞减少一周以上的患者使用TMP-SMX也可降低细菌感染率.TMP-SMX预防性治疗的缺点包括副反应,潜在性抑制骨髓和发生耐药细菌及口腔念珠菌病.使用两性霉素B或氟康唑(fluconazole)预防真菌感染高危病例(如骨髓移植后)已作评估,但全身性抗霉菌药预防疗法在中性白细胞减少症患者中作为常规治疗之一是不宜提倡的.
应用糖皮质激素类固醇,雄激素和维生素刺激骨髓产生更多的中性白细胞,结果并未奏效.两种细胞因子,G-CSF和GM-CSF已广泛应用于严重的中性白细胞减少症患者(BMT后和强烈化疗后)以预防发热和感染.细胞因子疗法费用昂贵,若发生中性白细胞减少的危险率≥30%,G-CSF的花费是值得的.一般在化疗完成后24小时注射G-CSF,剂量5μg/(kg.d),皮下注射.G-CSF和GM-CSF可加速BMT和强化疗患者中性白细胞数回升至＞500/μl.
生理盐水或过氧化氢漱口液每隔数小时一次,麻醉啶(苯唑卡因15mg每3或4小时1次)或氯己啶(chlorhexidine)口腔冲洗(1%溶液)可缓解由于口咽溃疡引起的不适.口腔真菌感染可用制真菌素液口腔漱洗(40万~60万u每天4次).急性粘膜炎应给予半流质或流质饮食.
慢性中性粒细胞减少症 皮下注射G-CSF3~10μg/(kg.d)可增加先天性,周期性和特发性中性粒细胞减少症的中性粒细胞生成.使用本疗法的指征：无口腔溃疡以及其他类型口咽部炎症,发热和蜂窝织炎以及其他被证明的细菌感染的患者.患者可持续使用G-CSF,每日或隔日,几个月或几年,疗效可持续.在其他疾病包括MDS,HIV和AIDS,以及自体免疫性疾病长期使用G-CSF以预防中性白细胞减少症.尽管本疗法临床裨益尚不清楚,然而中性白细胞数总是会增加的,特别对严重中性粒细胞减少症.特异体质性药物反应所致的中性白细胞减少症患者,使用G-CSF亦有效,特别是估计白细胞数恢复缓慢的患者.然而该研究报告无对照组.
在某些由于自体免疫性疾病所致加速中性粒细胞更新的患者,使用皮质类固醇(常用prednison每日0.5~1.0mg/kg口服)可提高外周血中性粒细胞数.用隔日疗法常可维持疗效.
脾肿大或脾阻留中性粒细胞减少患者行脾切除术后中性粒细胞数可升高(如Felty综合征,毛细胞白血病).对严重中性粒细胞减少并伴有严重感染(即＜500/μl)的患者,施行脾切除术应予保留(由于手术后使患者易感染荚膜的病原体).
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