间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一组以肺间质炎症和纤维化为主要表现的异源性疾病,因病变主要发生在肺间质,故而得名.近年来,随着对该类疾病研究的不断深入,人们发现多数ILD病变在累及肺间质的同时,也常累及肺实质(肺泡腔、肺泡上皮细胞)、肺毛细血管内皮细胞和细支气管等,而出现如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等肺实质改变,在胸部影像学上表现为肺泡-问质性疾病类型,因此,也有人称之为弥漫性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease ,DPLD).
ILD/DPLD在概念上所表达的意思是相同的,ILD/DPLD不是一种独立的疾病,它包括200多个病种.尽管每一病种的临床表现、实验室和病理学改变有各自特点,然而,仍具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部X线特征.
目前，一般呼吸界均采用2002年由ATS和ERS推荐的DPLD和IIP的分类，即是①已知原因的DPLD：如药物，和结缔组织病相关和环境相关的间质性肺病等;②肉芽肿性DPLD，如结节病，外源过敏性肺泡炎即HP等;③罕见的但具有临床病理特征的DPLD，如淋巴管平滑肌瘤病即LAM，朗格罕细胞肉芽肿病即LCG，肺泡蛋白沉着症即PAP等，④特发性间质性肺炎即IIPs四大类，IIP再进一步分为两组（7种），寻常性/特发性即UIP/IPF和非UIP两组，在后一组中又分为DIP，RBILD，AIP，COP，LIP和NSIP六种间质性肺病。DPLD的上述1－3三组就涵盖了上百种疾病，其中很多又较少见，不为临床医师所熟悉，诊断较为困难。
弥漫性肺疾病（DPLD）的〖分类〗
一、病因明确的弥漫性肺疾病：
（一）自身免疫性肺损伤(肺血管炎)
（1）继发性血管炎相关的ILD（主要见于胶原血管病）：
类风湿性关节炎(RA) RA肺间质纤维化(一)、RA肺间质纤维化(二)
进行性系统性硬化症(PSS)
系统性红斑狼疮(SLE)
多肌炎和皮肌炎(PM／DM)
干燥综合征
混合性结缔组织病(MCTD)
强直性脊椎炎(AS)
Siogren综合征
（2）原发性血管炎相关的ILD:
Wegener肉芽肿
Churg-Strauss综合征
显微镜下多血管炎(MPA)、显微镜下多血管炎(MPA)伴肺出血
坏死性结节样肉芽肿病(NSG)
（二）药物／治疗相关的ILD：
抗肿瘤药物(博莱霉素、丝裂霉素、白消胺、氨甲碟呤等)、
心血管药物(胺碘酮、肼苯达嗪等)、
抗生素相关的ILD(呋喃妥因等)
口服避孕药物、
违禁药物(海洛因、阿片)、
非甾体类抗炎制剂、
口服降糖药物、
抗痉挛药(苯妥英钠、卡马西平)
水杨酸偶氮磺胺吡啶、美沙拉嗪
其它(青霉胺、秋水仙碱、金制剂、三环类抗抑郁药、美散痛、中药柴胡)
（三）职业、环境相关的ILD：
无机粉尘(矽肺、石棉肺、煤工尘肺及慢性铍肺等、滑石粉、铍、铝、锡、钡、铁)
外源性过敏性肺泡炎---有机粉尘(饲鸟者肺等)、嗜热放线菌（霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、空调－湿化器肺）
化学工人肺(异氰酸盐)
有害气体、烟雾(二氧化硫、氮氧化物、金属氧化物、硬质合金熔炼烟雾、烃化氧化物、二异氯甲苯和热原树脂等)
（四）肺感染相关的ILD：
血行播散性肺结核、
病毒性肺炎（CMV综述、CMV影像、SARS etc）
细菌
真菌(ABPA、卡氏肺囊虫病)
BOOP
（五）慢性心脏疾病相关的ILD：
肺水肿（常见于左心室功能不全、二尖瓣狭窄等）
左至右异常分流
（六）ARDS恢复期
（七）癌性淋巴管炎
（八）慢性肾功能不全相关的ILD
（九）移植物排斥反应相关的ILD
（十）其他理化因素：
高浓度氧疗、放射线照射、百草枯
二、病因未明确的弥漫性肺疾病：
（一）特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia IIP)：
特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）
急性间质性肺炎（AIP）
脱屑型间质性肺炎（DIP）
呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）
非特异性间质性肺炎(NSIP)
淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)
隐原性机化性肺炎(COP)
（二）结节病
（三）肺淋巴脉管平滑肌瘤病(PLAM)一、二、三、四
（四）肺泡充填性疾病
Goodpasture综合征 、综述
弥漫性肺泡出血综合征
肺泡蛋白沉积症(PAP)、肺泡蛋白沉积症的病因和临床诊治的进展
慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP)
肺泡微石症
肺含铁血黄素沉着症
（五）肠道病相关的ILD
Whipple病
溃疡性结肠炎
克隆(Crohn)病
（六）淋巴细胞增殖性疾病相关的ILD：
淋巴瘤样肉芽肿(血管中心性淋巴瘤)
（七）遗传性疾病相关的ILD:
家族性肺纤维化
结节性硬化病
神经纤维瘤病
Hermansky-Pudlak综合征
Nieman-Pick病
Gaucher病
Weber-Christian病
（八）肝病相关的ILD
慢性活动性肝炎
原发性胆汁性肝硬化
（九）其他ILD:
免疫母细胞性淋巴结病
淀粉样变性
支气管中心性肉芽肿
Langerhans组织细胞增生症(LCH)
【诊断】
一． 胸部影像学检查 早期肺泡炎在X线胸片为磨玻璃样阴影，但常易被忽略。病变进一步发展，呈现广泛散在斑点、结节状阴影，有的为网状或网状结节状阴影，严重者出现蜂窝肺。近年来高分辨和放大CT影像，对于早期的肺纤维化以及蜂窝肺的诊断很有价值。
二． 呼吸功能检查 间质性肺疾患常为限制性通气功能障碍，如肺活量和肺总量减少，残气量随病情进展而减低。第一秒用力肺活量之比值升高，流量容积曲线呈限制性描图。说明无气道阻塞。间质纤维组织增生，弥散距离增加，弥散功能降低，肺顺应性差，中晚期出现通气与血流比例失调，因而出现低氧血症，并引起通气代偿性增加所致的低碳酸血症。多数学者证实间质性肺病在X线影像未出现异常之前，即有弥散功能降低和运动负荷时发生低氧血症。肺功能检查对评价呼吸功能损害的性质和程度，以及治疗效果有帮助。
三． 血液检查 许多患者血沉增快、血清免疫球蛋白增高，与肺纤维化病变无密切关联。对血清免疫负荷体的检查，如血清血管紧张素转化酶的检查对某些疾病诊断可提供参考。
四． 支气管肺泡灌洗 一般应用纤支镜对右肺中叶或左肺舌叶进行生理盐水局部灌洗，收集下呼吸道及肺泡表面液层及内含效应细胞总数可达正常的2～3倍，细胞类型的比例亦根据病种不同而异，如结节病时T淋巴细胞增加；特发性肺纤维化则中性粒细胞占多数。液性成份变化对研究局部炎症发生机理及纤维化有一定意义。
五． 肺活检 近年来采用经纤支镜肺活检法摘取肺组织标本进行病理检查，可获取诊断。不能确诊时，可作局部性开胸，在直视下有选择地摘取较大的肺组织，对病理诊断更有帮助。如有淋巴结或其他脏器受累，亦可进行淋巴结活检，以验证肺活检的诊断或提供病因诊断。
六． 放射性核素扫描 用镓核素技术检查，镓聚集慢性炎性组织，其敏感性可达90％，但特异性较低。本方法系无创伤性，结合其他检查，如肺活检和支气管肺泡灌洗，对肺泡炎的发现及疗效考核有一定价值。
近10余年的临床经验证明,高分辨力计算机断层摄影(HRCT)较标准X线胸片能显示肺实质更细致的形态结构变化,呈磨玻璃样外观(炎症病变,细胞丰富)、网、线、结节状(纤维化),蜂窝肺(终末期)影像和病变间有良好相关性和重复性。结合临床背景及病变特征和分布特点可诊断石棉肺、矽肺、结节病、淋巴管癌症和BOOP等。支气管肺泡灌洗(BAL)对微生物感染病原体和肿瘤、白血病及淋巴瘤浸润具有病因诊断价值,其回收液外观对肺泡出血或肺泡蛋白沉积症提供有力线索。支气管粘膜活检和经支气管肺活检(TBLB)可对大多数结节病提供有诊断意义的组织学证据。至于检测BAL液可溶性蛋白成分用于临床的评估则应审慎。此外,HRCT导向下选择适宜部位进行开胸肺活检(OLB)或HRCT定位下选择磨玻璃样多细胞炎症区进行TBLB和BAL均有助于获得有诊断意义的标本信息。以IPF为代表的致纤维化肺疾病,诸如,郎罕细胞肉芽肿(LCG)、淋巴管平滑肌瘤症(ALM)、结节硬化症和神经纤维瘤症以及BOOP,临床表现非常相似,很难与IPF鉴别。因此,OLB在传统上被认为是IPF诊断的金标准。其优点是能获得足够大小适宜的肺活检组织,从组织学上能排除所有能混淆IPF的其它ILD。近年来电视辅助性胸腔镜(VATS)的使用，促进了胸腔镜导向肺活检(TGLB)的开展,在ILD以及其它胸部疾病的诊断方面积累了临床、病理相关性的研究经验。从而在不久的将来有可能提出哪些患者应该做OLB,哪些患者可用TGLB代替OLB,而哪些患者可在HRCT定位下做TBLB,并采用临床综合性评估,以避免较大的创伤性检查,这些问题有待今后前瞻性系统研究以取得最终可信的结论。
临床诊断思路
关于ILD的诊断,需依靠病史、体格检查、胸部X线检查(特别是HRCT)和肺功能测定来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点:首先明确是否是弥漫性间质性肺病(ILD/DPLD);明确属于哪一类ILD/DPLD;如何对特发性间质性肺炎(ⅡP)进行鉴别诊断。
1、明确是否为弥漫性间质性肺病 病史中最重要的症状是进行性气短、干咳和乏力。多数ILD患者体格检查可在双侧肺底闻及Velcro??音。晚期病人缺氧严重者可见紫绀。 胸部X线对ILD/DPLD的诊断有重要作用。疾病早期可见磨玻璃样改变,更典型的改变是小结节影、线状(网状)影或二者混合的网状结节状阴影。肺泡充填性疾病表现为弥漫性边界不清的肺泡性小结节影,有时可见含气支气管征,晚期肺容积缩小可出现蜂窝样改变。 肺功能检查主要表现为限制性通气功能障碍和弥散功能(DLCO)下降。动脉血气分析可显示不同程度的低氧血症,而二氧化碳潴留罕见。
2、属于哪一类ILD/DPLD? (1)详实的病史是基础:包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。 (2)胸部X线影像(特别是HRCT)特点可提供线索:根据影像学的特点、病变分布、有无淋巴结和胸膜的受累等,可对ILD/DPLD进行鉴别诊断。①病变以肺上叶分布为主提示肺朗格汉斯组织细胞增生症(PLCH)、囊性肺纤维化和强直性脊柱炎。②病变以肺中下叶为主提示癌性淋巴管炎、慢性嗜酸细胞性肺炎、特发性肺纤维化以及与类风湿关节炎、硬皮病相伴的肺纤维化。③病变主要累及下肺野并出现胸膜斑或局限性胸膜肥厚提示石棉肺。④胸部X线呈游走性浸润影提示变应性肉芽肿性血管炎、变应性支气管肺曲菌病、慢性嗜酸细胞性肺炎。⑤气管旁和对称性双肺门淋巴结肿大强烈提示结节病,也可见于淋巴瘤和转移癌。⑥蛋壳样钙化提示矽肺和铍肺。出现Keley B线而心影正常时提示癌性淋巴管炎,如果伴有肺动脉高压,应考虑肺静脉阻塞性疾病。⑦出现胸膜腔积液提示类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、药物反应、石棉肺、淀粉样变性、肺淋巴管平滑肌瘤病或癌性淋巴管炎。⑧肺容积不变和增加提示并存阻塞性通气障碍如肺淋巴管平滑肌瘤病、PLCH等。 (3)支气管肺泡灌洗检查有确诊价值或者有助于诊断:①找到感染原,如卡氏肺孢子虫;②找到癌细胞;③肺泡蛋白沉积症:支气管肺泡灌洗液呈牛乳样,过碘酸-希夫染色阳性;④含铁血黄素沉着症:支气管肺泡灌洗液呈铁锈色并找到含铁血黄素细胞;⑤石棉小体计数超过1/ml:提示石棉接触。 分析支气管肺泡灌洗液细胞成分的分类在某种程度上可帮助区分ILD/DPLD的类别。 (4)某些实验室检查包括:①抗中性粒细胞胞浆抗体:见于韦格纳肉芽肿;②抗肾小球基底膜抗体:见于肺出血肾炎综合征;③针对有机抗原测定血清沉淀抗体:见于外源性过敏性肺泡炎;④特异性自身抗体检测:提示相应的结缔组织疾病。
3、如何对特发性间质性肺炎进行鉴别诊断 如经上述详实地询问病史、必要的实验室和支气管肺泡灌洗检查及胸部影像学分析,仍不能确定为何种ILD/DPLD,就应归为特发性间质性肺炎。特发性间质性肺炎包括:特发性肺纤维化(病理学上称为寻常型间质性肺炎)、脱屑型间质性肺炎、呼吸性细支气管炎伴间质性肺病、非特异性间质性肺炎、急性间质性肺炎、淋巴细胞间质性肺炎和隐源性机化性肺炎(参见图1)。其中特发性肺纤维化/寻常型间质性肺炎最常见,占所有特发性间质性肺炎的60%以上,非特异性间质性肺炎次之,而其余类型的特发性间质性肺炎相对少见。特发性间质性肺炎的最后确诊,除了特发性肺间质纤维化可以根据病史、体征、支气管肺泡灌洗检查及胸部HRCT作出临床诊断外,其余特发性间质性肺炎的确诊均需依靠病理诊断。
总之,对于临床怀疑为DPLD患者,首先需进行详细的临床评估,包括病史、体格检查、胸部X线片和肺功能检查。据此,患者分成两组:一组患者由于其相关病情或基础疾病,临床上无IIP的典型表现;另一组则有典型的IIP表现。后者应该进行HRCT检查,此组可分为四类:①具有典型的临床特征,能明确诊断特发性肺纤维化(IPF)/普通型间质性肺炎(UIP);②无IPF的典型临床表现;③临床特征可以诊断另一种DPLD,例如PLCH;④怀疑其他类型的DPLD。对于②或④组的患者需进行经支气管肺活检(TBLB)或支气管肺泡灌洗(BAL),如仍不能明确诊断则需作开胸肺活检
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