原发性免疫缺陷，如严重联合免疫缺陷病 (SCID)，发生在免疫系统不能正常工作时，导致对各种感染、自身免疫和癌症的易感性增加。其中大部分是遗传的，并具有潜在的遗传原因。TMDU 的一个团队已经确定了一种由称为 AIOLOS 的蛋白质突变引起的新疾病，该蛋白质通过一种以前未知的称为异二聚体干扰的致病机制起作用。
被称为 IKAROS 锌指蛋白 (IKZFs) 的基因家族与淋巴细胞的发育有关，淋巴细胞是一种参与免疫反应的白细胞，这意味着该家族中的突变可能与免疫系统缺陷有关。迄今为止，大多数研究都集中在由基因 IKZF1 编码的 IKAROS 蛋白上，尽管 IKAROS 突变导致缺陷的潜在机制尚不完全清楚。AIOLOS 的突变，由 IKZF3 基因编码的 IKZF 家族的另一个成员，现在也被发现会导致遗传性免疫缺陷。除了自身功能不正常外，由此产生的突变蛋白还会干扰 IKAROS 蛋白的功能。
TMDU 研究人员在调查在一个患者家族中观察到的先前未描述的遗传性 B 细胞缺陷的原因时发现了这种新机制。在对所有蛋白质编码基因进行测序后，该团队将研究重点放在 AIOLOS 上，因为已知 IKAROS 是 B 细胞缺陷的原因。他们表明，该家族中存在的突变形式的 AIOLOS 不仅无法发挥作用，而且与正常版本的蛋白质不同，还与不同的 DNA 序列结合。
他们继续使用一种小鼠模型，该模型具有在患者中识别出的等效 AIOLOS 突变，以概述潜在的致病机制。 AIOLOS 和 IKAROS 结合在一起形成“异二聚体”， AIOLOS 的突变形式保留了结合 IKAROS 的能力，但随后干扰了 IKAROS 的正常功能，并导致异二聚体被招募到基因组的错误区域。“这是一种新的致病机制，我们称之为异二聚体干扰，”主要作者 Motoi Yamashita 说，“异二聚体中的突变蛋白会劫持正常伴侣蛋白的功能。”
然后，该团队能够通过删除突变体 AIOLOS 的二聚化域来挽救小鼠模型中的一些免疫功能。“我们可以在我们的小鼠模型中挽救表型这一事实表明一种潜在的治疗方法，”资深作者 Tomohiro Morio 说。 “在突变型 AIOLOS 蛋白中删除负责结合 IKAROS 的结构域可以改善患者中观察到的免疫缺陷。”发现这种新的致病机制，即异二聚体干扰，很可能有助于阐明许多其他疾病过程，例如自身免疫和癌症发展，其中突变蛋白以相同的方式起作用。