铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：
①细菌产生抗菌活性酶，如β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等。
②细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白(PBPs)、DNA旋转酶等结构发生改变，从而逃避抗菌药物的抗菌作用。
③外膜通透性降低。
④生物膜形成。
⑤主动泵出系统；等等。
其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用。
实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数G－杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。
亚胺培南对此菌的敏感性虽然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理。
由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对NCCLS推荐的一线用药，如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗。
第三代头孢菌素中的头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但随着耐药菌株的迅速增加，一些对铜绿假单胞菌活性增强或对耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153、LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863对β-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强(MIC900.5mg/L)，耐环丙沙星、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但由于此药的广泛使用，导致耐药菌株不断涌现，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染。
细菌生物膜(biofilm)在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效(如克拉霉素5d方案)，其中以阿奇霉素抑制作用最强。
总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作。
