1998年,孙红雷在改编自海岩同名小说的电视剧《永不瞑目》中饰演建军一角,戏份不多。1999年,孙
红雷参演首部电影《我的父亲母亲》,正式进入电影圈。
2000年,凭借话剧《三毛钱歌剧》获得第17届中国戏剧梅花奖;同年参演电视剧《像雾像雨又像风》,凭借在剧中饰演的阿莱一角而成名。
2003年,参演警匪剧《征服》,饰演残忍狂妄的黑帮老大刘华强;同年凭借电影《周渔的火车》获得第10届北京大学生电影节最佳男主角奖。
2004年,参演描述现实刑警办案的电视剧《我非英雄》;同年凭借《军歌嘹亮》获得中国电视界最受大众欢迎十佳演员奖。
2005年,与甄子丹、黎明、张静初共同主演徐克执导的古装武侠片《七剑》,片中孙红雷饰演刽子手烽火连城。
2006年,孙红雷和陈小艺主演的电视剧《半路夫妻》播出后收视率不俗,该片在电视剧风云盛典组委会公
布的2005年中国内地电视剧收视率前50强名单中排名第4位。
2007年,与刘佩琦、陈小艺共同主演电视剧《大工匠》,饰演敢爱敢恨的八级锻工杨老三;同年主演吴宇森监制的电影《天堂口》,饰演天堂夜总会的老板洪哥。
2008年,主演谍战剧《潜伏》,饰演外表世俗圆滑但是内心坚强的共产党员余则成;12月孙红雷参演的电影《梅兰芳》在全国上映,剧中他扮演梅兰芳的经纪人邱如白。
2009年4月,孙红雷主演的电视剧《潜伏》在北京卫视、东方卫视、重庆卫视、黑龙江卫视同时上星播出,该剧在北京卫视创下平均9.1%的高收视率,4月15日的收视率更是超过了14%;6月主演的电视剧《人间正道是沧桑》在央视八套播出;9月凭借《潜伏》获得第27届中国电视剧飞天奖优秀男演员奖;12月孙红雷主演的电影《三枪拍案惊奇》在
全国上映,首周票房超过一亿。
2010年3月,主演战国题材的电影《战国》,饰演战国时期的军事家孙膑;9月,参演拍摄冯小刚执导的爱情喜剧电影《非诚勿扰2》。
2011年,与古天乐、高云翔共同主演杜琪峰执导的警匪电影《毒战》,饰演禁毒总队队长张雷。2013年9月13日孙红雷主演的电影《全民目击》在全国上映;11月赴上海拍摄赵宝刚执导的电影《触不可及》。
2014年1月,主演的电视剧《一代枭雄》在江苏、浙江、天津、东方四大卫视同步播播出;9月19日,主演的电影《触不可及》在全国上映;12月24日,主演的电视剧《二炮手》登陆江苏、浙江、东方和天津卫视黄金档和山东卫视非黄金档首播。
2015年3月19日,孙红雷主演的电影《少年班》举行定档发布会,宣布该电影定于6月19日全国上映。同年,与黄渤、黄磊、王迅、罗志祥、张艺兴等加盟东方卫视励志综艺真人秀《极限挑战》节目。9月,大型都市情感剧《好先生》开机,孙红雷、江疏影、王耀庆、车晓主演。