2006年9月，兰迪·波许被诊断患有胰腺癌，尽管进行了手术和化疗，他还是在2007年8月被告知癌细胞已经转移至肝脏及脾脏，只能再活3至6个月。时隔一个多月，他作出了一个影响全世界读者的决定：在自己的母校，他生前所供职的卡内基·梅隆大学上演自己“最后的演讲”。美国很多高校在资深教授退休前都会为他们安排讲授一堂面向全校学生的“最后一课”，表达学校师生对其的崇敬和感激，让教授为自己的教学生涯划上一个完美的句号。卡内基梅隆大学将其命名为“旅程（Journey）”，希望演讲者能和听众一起分享自己的个人或学术旅程。波许虽然还没有准备退休，但是鉴于他的病情，他在2007年9月18日做了题为：“真正实现你的童年梦想”的最后一课演讲。这也是“旅程”系列的第一课。
2007年9月18日，卡内基·梅隆大学的演讲厅里人潮涌动，400多位师生等着聆听兰迪·波许“最后的演讲”。华尔街日报的专栏作家、记者杰夫·萨斯洛也在人群中。在演讲开始之前，卡内基梅隆大学副教务长英迪拉·内尔向与会师生引荐了当天的嘉宾：电子艺界负责Sims品牌的副总裁史帝夫·西柏特，西柏特是波许的好友兼同事，他介绍了波许的学术和工作简历。伴随着全场长时间的起立鼓掌，兰迪·波许登台，开始了他的“最后一课”。他9月20日发表在《华尔街日报》上的文章《受人爱戴的教授上演最后的演讲》，让兰迪·波许鼓舞人心的故事被全球的读者所熟知。
在发表“最后的演讲”时，兰迪·波许用了8分钟来介绍自己，期间与读者互动，笑声、掌声一浪盖过一浪。而正当进入主题演讲时，他所谈到的绝不仅仅是如何面对死亡，而是人生中至关重要的一些东西，比如诚实、正直、感恩、克服困难、追求社会平等、实现儿时梦想……
那次演讲结束后，他唯一的想法就是安静地同妻子和3个年幼的孩子度过他的余生。他根本没有想到自己的那次演讲会引发一阵旋风。演讲的视频片断在网上播出后，数以千计的人同他联系，表示他给他们的生活带来了深刻影响。许多人被他的演讲感动得热泪盈眶，并表示要立刻采取行动。
在生命的尽头，兰迪·波许最后一次接受了《华尔街日报》记者杰夫·萨斯洛的采访。这一次采访，兰迪·波许把所有的焦点都锁定在了关爱上。对于兰迪·波许这个知道自己仅剩不多时日的人来说，有太多太多想要挽留、想要与家人朋友分享的东西。最后，他选择了以视频资料的方式把一个爸爸的背影留给3个孩子，最大的也不过7岁的3个孩子。“孩子，比谁都需要知道父母对他们的爱，如果他们的父母不能再活下去的时候。”
对于一个健康的人来说，半年的概念也许就是学生的一个学期，或者从春天到夏天的季节变化。但对于兰迪·波许来说，这比什么都珍贵。或许是因为医学的奇迹，或许是因为兰迪·波许开阔的心态，兰迪·波许不仅活过了院方通知的6个月，还活到了2008年7月25日，即自那次“最后的演讲”起的第11个月，比预期整整多活了半年。
尽管兰迪·波许最终还是离开我们了，但那场演讲通过文字、音频、视频留在了我们的视线之内。《华尔街日报》记者杰夫·萨斯洛后来在一篇报道中谈起第一次采访兰迪·波许的情况。“我第一次和他在电话上聊上是在他发表演讲的前一天。他的话语非常地振奋人心，以至于我非常想要看到他在台上到底是什么样子。后来的谈话我觉得有点白痴，我不知道怎么去跟一个即将辞世的人说话，但是兰迪却能找到让话题兴奋起来的闪光点。那时候他正开着他的车，用手机跟我聊，我怕他出交通事故，所以建议他把车靠边，我们再聊。但他却笑了：‘嘿，如果我死于车祸，那会有什么不同？’”
在卡内基·梅隆大学的网站上，兰迪·波许开有自己的个人主页。自从2006年9月兰迪·波许被诊断出患有胰腺癌之后，他就会定期在主页上更新他最近的状况。从这些更新中，我们就能看出这位开朗的教授如何以开朗的心态看待自己，比如2007年4月2日标题为《回来继续战斗》的更新。
全世界有很多人被感动，并不仅仅是因为兰迪·波许所做出的成就而感动，也不仅仅是因为他最后的演讲，更重要的是他顽强的意志力，他与癌症抗争的信念和他对生活“心存感激，心存包容”的乐观态度。 【视频】最后一课Randy Pausch's Last Lecture
【文件】最后一课的PowerPoint幻灯片、演讲稿以及录像的字幕
演讲分为三个部分：
1.波许自己的童年梦想及他是如何逐一实现的；
体验零重力
参加NFL比赛
编写大百科全书条目（其中特别提到了维基百科全书）
成为Star Trek中的柯克船长
赢取游乐场的毛绒玩具
成为迪士尼幻想工程的工程师
2.波许如何通过开设“构建虚拟世界”课程、创建娱乐技术中心和开发Alice软件帮助别人实现梦想，并感受其中的快乐；
3.关于生活态度、学习、团队合作等的人生经验。
演讲过程中，波许风趣幽默，将人生哲理寓于浅显事例，甚至还在台上为观众表演了俯卧撑。
波许讲完后，西柏特宣布电子艺界和卡内基梅隆大学将创立波许纪念奖学金，奖给学习计算机科学的女性，纪念波许对女性在计算机科学和工程学习的支持。
卡内基梅隆大学校长杰瑞德·柯亨高度赞扬了波许的人格，称他对学校和教育的贡献非凡出众，并且宣布学校将在计算机科学系和艺术中心之间架设一座以波许命名的天桥，以纪念波许对连接计算机科学和艺术设计两个学科的贡献。波许在布朗大学时的导师安迪·范·丹也发表演讲，赞扬波许的对抗癌症的勇气和非凡的领导才能，称他行为楷模。 最后的一课中的名言：
1. 英迪拉没告诉你们的是，这个系列讲座以前被称为“最后的讲演”。意思是如果你死前最后做一次演讲，你会讲什么？我想，得，这我可对上号了，但他们又改名了（旅程系列讲演）。
What Indira didn’t tell you is that this lecture series used to be called the Last Lecture. If you had one last lecture to give before you died, what would it be? I thought, damn, I finally nailed the venue and they renamed it.
2. 我们无法改变它，我们只需要决定如何回应。我们不能改变我们手里的牌，但能调整如何出牌。
We can't change it, and we just have to decide how we're going to res pond to that. We cannot change the cards we are dealt, just how we play the hand.
3. 当你搞砸，却没有人愿意责备你时，这代表他们放弃了你，这是非常糟糕的事情。
When you're screwing up and nobody's saying anything to you anymore, that means they gave up.
4. 批评的人告诉你，他们还在乎你，还爱你。
Your crirics are your ones telling you they still love you and care.
5. 经验是在你无法获得想要之物时才学到。
Experience is what you get when you didn't get what you wanted.
6. 请记住，阻挡你的障碍必有其原因！这道墙并不是为了阻止我们，这道墙让我们有机会展现自己有多想达到这目标。这道墙是为了阻止那些不够渴望的人，它们是为了阻挡那些不够热爱的人而存在的。
Remember, the brick walls are there for a reason. The brick walls are not there to keep us out. The brick walls are there to give us a chance to show how badly we want something. Because the brick walls are there to stop the people who don't want it badly enough. They're there to stop the other people.
7. 有些阻碍是由血肉之躯所构成的。
Some brick walls are made of flesh.
8. 我不知道如何不快乐过生活，我都快死了，但我依然很快乐。剩下的人生中，我每一天我都要继续快乐过生活，因为这是我唯一知道的方法。
9. Sil说：“我花了很多时间后，终于明白，当男人为你着迷时，其实逻辑很简单，忽略所有他们讲的说话，只需注意他们所做作为既可，就是这么简单，就是这么容易”。
10. 你要如何让人们帮助你？你不可能独自一人完成一切，你必须要有人帮助你。
11. 我相信善有善报，我相信好心有好报，要让他人帮助你，你必须说实话，要诚恳。
12. 一个好人和一个诚恳的人，我宁愿选择诚恳，因为好人是短期的，诚恳是长远的。
13. 当你搞砸的时候要道歉，把重点放在别人身上，而不是自己。
14. 真正困难的地方是愿意倾听，任何人都可能因为护短而迷失，只有极少的人能说：“天啊，你是对的！”。大部分的人都会说：“等等，是有原因的。。。。”。
15. 当人们给你回馈时，请珍惜，并且善用、要深存感激。
16. 要专攻，这让你更有价值。要努力工作，我提前获得终身聘，新老师经常问我：“哇!你的秘诀到底是什么”?很简单，周五晚上十点打到我办公室，我就告诉你。
17. John Snoddy 告诉我的其中一件事情是：“有时你必须要等的够久，可能是好几年，但人们终会展现出好的一面，请你耐心等待，不管要花多久时间”。
18. 这世上没有真正的恶人，每人都有好的一面，只要耐心等，就会看到的。
19. 随时做好准备，幸运其实只是妥善准备遇到机会而已。（Be prepared:Luck is truly where preparation meets opportunity）
20. 如果你能好好过人生，人生自会为你寻找答案，你的梦想自会实现。（If you lead your life the right way, karma will take care itself, your dreams will come to you.)
21. 你看出第二个隐藏的真相了吗？这场演讲不是为你们准备的，而是留给我孩子们的叮嘱。
22. 还记得用来证明我们执着的障碍吗？它是为了区别我们和那些并不是真心想完成儿时梦想的人而存在的。
23. 为所应为时(Doing the right thing)，好东西自然就会出现。
24. (兰迪：知道我这个讲演真正想讲的东西吗？并不是如何去实现你的梦想，而是如何无悔度过你的一生。）It’s not about how to achieve your dreams. It’s about how to lead your life.
