促炎和抗炎细胞因子的平衡对于组织动态平衡很重要。众所周知，促炎细胞因子的过量产生促进了肿瘤的发展。人类逆转录病毒1型人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）引起恶性和炎性疾病。这项研究表明，HTLV-1将感染细胞的免疫表型改变为调节性T细胞（Tregs），并使用抗炎细胞因子IL-10（而非促炎性IL-6）来加速感染细胞的增殖。病毒因子HTLV-1 bZIP因子在细胞因子信号传导的这种失调中起著核心作用，并因此触发异常分化T细胞的发生。
IL-6的消失会促使加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成
为了评估HBZ介导的发病机制与炎性因子之间的相关性，我们集中于两种促炎细胞因子IFN-γ和IL-6，它们因与癌症相关而众所周知。为了评估这种可能性，我们通过将HBZ-Tg小鼠与IL-6 KO小鼠杂交来产生HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠（20），并将它们的表型与HBZ-Tg小鼠的表型进行比较。正如我们先前研究所提到，到24周龄时，约有45％的HBZ-Tg小鼠发展为皮炎（图1A和表1）和组织病理学分析显示，其中30％在那个年龄有淋巴瘤（图1C和表1）。令人惊讶的是，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠患皮炎的时间明显早于HBZ-Tg小鼠（中位值分别为86 d和255 d；危险比[HR]为0.1726； 95％置信区间[CI]为0.09454至0.3152） （图1A）。
外，每12只HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中有10只（83％）在24周龄时出现淋巴瘤（图1 C和D和表1）。在WT和IL-6 KO小鼠中均未观察到皮炎和淋巴瘤，并且亲本菌株之间的总存活率没有显著差异。这些结果表明IL-6的丧失加速了体内HBZ引起的炎症和淋巴瘤的发展。
IL-6的丢失会加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成。(图源：PNAS)
HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠体内产生IL-10的CD4 + T细胞增多。
为了确认HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的免疫表型，我们接下来分析了CD4 + T细胞中的T细胞亚群和细胞因子的产生。分离来自4周龄小鼠的脾细胞，并进行流式细胞术分析。效应记忆T细胞和CD4的百分比+ Foxp3的+与WT和IL-6 KO小鼠。在28周龄的小鼠中，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的Foxp3 + T细胞百分比明显高于HBZ-Tg小鼠。
由于HBZ通过激活TGF-β/ Smad信号传导途径诱导Foxp3，这些结果显示，剔除HBZ-Tg小鼠的IL-6可以增强HBZ的作用，该作用将CD4 + T细胞分化为Treg样。组织病理学分析显示，与HBZ-Tg小鼠相比，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的淋巴瘤组织中Foxp3 +细胞的百分比更高。我们还发现，与HAM / TSP患者和无症状携带者（AC）中的非白血病感染细胞相比，ATL患者的白血病细胞中Foxp3 +细胞显著增加。这些发现表明Foxp3表达与HTLV-1的致癌作用有关。
转录组分析揭示了HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的发病机理和相关基因。
为了了解与HBZ-Tg小鼠相比HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中炎症和肿瘤发生加速的分子机制，我们使用来自四种品系WT，HBZ-Tg的脾CD4 + T细胞进行了RNA -seq分析，IL-6 KO和HBZ-Tg / IL-6 KO。我们假设HBZ和IL-6的丢失将在促进炎症和淋巴瘤的形成中协同作用。我们首先确认了RNA-seq结果与我们先前发表的通过微阵列和定量RT-PCR获得的结果相符；许多HBZ靶基因，包括Ccr4，Trp73，Neo1，Tigit和Cxcr3，被再现地鉴定。 HBZ-Tg小鼠与WT小鼠的比较表明，在该研究中1,035个基因被上调，而469个基因被下调（图3 A和B）。
每个菌株中脾CD4 + T细胞的表达谱。(图源：PNAS)
每个菌株中脾CD4 + T细胞的表IL-10是一种免疫调节性细胞因子，对于抑制过度的免疫活化和随后的组织损伤至关重要。几种病毒利用IL-10的免疫抑制功能建立持续感染。 IL-10抑制树突状细胞（DC）和引线的T细胞的耗竭。许多潜伏病毒（例如几种疱疹病毒）在其基因组中编码IL-10同源物，这表明诱导细胞/病毒IL-10是逃避宿主免疫系统的有效策略。
总之，HTLV-1编码的病毒蛋白HBZ通过诱导感染细胞分化为具有Treg样特征的细胞，增加IL-10的产生并调节IL-10在HTLV-1介导的发病机制中起著核心作用。 / JAK / STAT信号指示淋巴增生状态（图6）。这项研究证明了HBZ和免疫调节细胞因子之间以前未知的联系，详细机制的阐明可有助于开发治疗HTLV-1诱导的难治性疾病的新策略。
HBZ介导的T细胞增殖示意图。HBZ和IL-6的丢失增强了Treg的分化和IL-10的产生。IL-10的增加会激活STAT蛋白，HBZ会调节IL-10 / JAK / STAT信号转导为促炎和增生特性。(图源：PNAS)