汉代把玉门关和阳关以西今日新疆及其以西地区，称为西域（包括中亚以至更远的许多地方）。
汉武帝时，西域有三十六国，以后分为五十余国。
各国语言不一，互不统属，人口最多的龟兹国仅八万人，一般每国数千至二、三万人。
自玉门、阳关出西域有南、北二道。
月氏原是河西游牧民族，被匈奴所攻，西迁葱岭以外。
武帝闻大月氏有报复匈奴之意，而河西及其西为匈奴所隔，所以募使者通使大月氏，欲联合他们夹攻匈奴。
汉中人张骞以郎应募前往，于建元三年（公元前138年）率众一百余人向西域进发。
元朔三年（公元前126年）回到长安，张骞虽未完成联络月氏夹攻匈奴的目的，但是他的西行，传播了汉朝的情况，获得了大量前所无闻的西域资料，故被称为“凿空”，从此开始了中原与西域的来往。
元狩二年（公元前121年），汉军击败匈奴，取得了河西地带，从此，“自盐泽以东，空无匈奴，道可通”。
于是，武帝于元狩四年（前119）以张骞为中郎将，派他再次出使西域，欲招乌孙东迁回到河西故地，并联络西域各国。
此行率将士三百人，每人备马两匹，并带牛羊以万数，金币丝帛巨万。
张骞到达乌孙国，传达汉朝旨意。
此时乌孙已分为三国，又畏惧匈奴，不愿东徙，只派译员送张骞归国。
张骞分别派出副使，前往大宛、康居、大月氏、大夏、安息、身毒、于阗及诸旁国，其中不少国家陆续派人随汉朝副使到长安，开启了西域各国与汉朝频繁交往的时代。
元封年间，汉朝遣宗室女细君公主妻乌孙国君。
之后为与匈奴争夺西域控制权，武帝派王恢、赵破奴击败西域通道上助匈奴与汉使为敌的楼兰、姑师。
因欲打破匈奴对大宛的控制和获得大宛的汗血马，于太初年间两次派贰师将军李广利远道出军击大宛。
终于击败大宛。
此后，西域各国震惧，主动交好汉朝。
武帝之后，原与汉朝平等交往的乌孙逐渐从属于汉朝。
汉继续与匈奴争夺西域控制权。
匈奴为汉所败，加上内乱，在西域影响力大减。
宣帝时，汉在西域设置西域都护府，之后又设戊己校尉。
西域各国归属汉朝管辖控制。
王莽篡汉，实施了不正确的民族政策。
西域与汉隔绝。
东汉初年，西域各国多次请求汉朝重设都护，光武帝不允。
西域各国重新归属匈奴。
东汉明帝时期，汉与北匈奴进行战争，东汉恢复了西域都护及戊、己校尉。
同时，汉朝窦固派遣假司马班超率吏士三十六人出使西域。
班超通西域，中断了六十多年的汉朝和西域的交通，得到恢复。
班超经营西域，在军事压力和政治安抚下，三地皆降服，北道遂通，至此“西域五十余国悉皆纳质内属”。
班超他平定西域城郭诸国的内乱，抵御了强敌，恢复了祖国的统一和开辟了中西交通，使汉和西域在经济文化上的交流得以继续发展。
班超东归以后，继任的都护任尚失和于西域各国，受到各国的攻击，接着陇西羌人与东汉发生战争，陇道断绝。
班超之子班勇再通西域。
东汉时西域三通三绝，班勇继承其父遗志，以西域长史身份重平西域，自此遂不复绝。
直到东汉末年，汉朝政治腐败，战争不断，国力衰退，逐渐失去了对西域的控制权。
西域道通以后，天山南北地区第一次与内地联成一体，在中国历史上具有非常深远的意义。
同时，中原同西域以至更远地区，经济、文化联系日益密切。
西域的各种物产向东移植。
此后，佛教及佛教文化也经此传入东土，对中国文化产生了很大影响。
中国的丝织品、科技和农业先进技术传到西域。
这种频繁的经济、文化交流，促进了西域社会的进步，也丰富了中原人民的物质文化生活。