「医师，这会留疤吗？」想必这是很多人在外伤与手术后最关心的问题之一，毕竟疤痕在外观上和原本的皮肤明显不同，一处理不好就容易引人侧目。因此如何有效除疤，一直是伤口护理中的重要挑战，而近期发表在 Science 上的研究，提供了真正意义上的除疤可能1。
当我们身体受伤之后，发生了什么事？想除疤，得先了解疤痕是怎么来的，而要知道疤痕从何而来，就要从伤口愈合说起。
当人体组织被各种外力（如切割、穿刺等）破坏其完整性后，就会造成伤口。当人体组织出现伤口后，就会启动伤口愈合这个复杂的生理过程，这其中牵涉多种细胞与生理反应的相互配合2。伤口愈合约可分为三个阶段：
（一）炎症期：发炎、结痂。
当伤口产生后，伤口处的细胞会立刻产生各种细胞激素 引起发炎反应 ，吸引免疫细胞来对抗外来细菌的感染，同时受伤部位因血管破裂，血小板会到伤口处促进血栓的形成，将伤口封闭，以减少伤口受到更多的伤害与感染。
（二）增生期 ： 肉芽组织填补伤口
此阶段主要是藉著「肉芽组织」的生长来填补伤口。
肉芽组织由新生的微血管、纤维母细胞、各类免疫细胞和纤维母细胞分泌的胶原蛋白等共同组成， 待肉芽组织上方有新的「表皮细胞」覆盖后 ，也就是伤口与外界的接触关闭后，就会进入下一个阶段。
受伤后，伤口愈合的过程约可以分为三个阶段。Pixabay（三）重塑期：胶原蛋白、纤维细胞形成疤痕
此阶段伤口外观虽已愈合，但伤口内部的肉芽组织仍有许多工作在进行。
此时肉芽组织内的微血管和免疫细胞会逐渐减少，纤维母细胞会逐渐分化为纤维细胞，这些举动能让出肉芽组织中的空位，提供更多空间给纤维母细胞所分泌的胶原蛋白。
胶原蛋白和纤维细胞在组织内也会重新建构、排列让组织变得更紧致，进一步收缩伤口的同时增加对抗外力的能力，而这个新生的组织，就是我们所称的「疤痕」。
伤口愈合的三阶段：(a) 炎症期 (b) 增生期 (c) 重塑期。参考文献 2 疤痕没有毛囊、汗腺，弹性也不好不论是疤痕的外观还是内部，都与原本的组织不同。
以皮肤为例，正常的皮肤必须包含毛囊、汗腺等附属器官，但这些疤痕通通没有，另外，因为疤痕内部胶原蛋白与纤维细胞的排列和正常皮肤不同，也导致疤痕的弹性和强度不如正常皮肤，例如在膝盖、手肘等关节处的大面积疤痕，常会让人难以弯曲。
需要注意的是，疤痕是伤口愈合的自然产物，无法避免！
虽然很多皮肤的小擦伤，只伤及表皮层，愈合后看似与原本的皮肤无异，但其实仍会产生疤痕， 只是这些疤痕对伤口的填补不多也不明显，因此我们会「误以为」没有留疤 ，然而，当我们身体出现伤及「真皮层」等较深的伤口时，疤痕组织对伤口的填补就很明显了。
除疤产品并不是真正的「除疤」因此， 目前市面上各种除疤的产品与方法，都只能让疤痕在「外观」上更贴近周围的皮肤组织，并不能真正消除疤痕 ！真正意义上的除疤，必须在伤口愈合阶段就下手，让疤痕组织不会形成。
想要没有疤痕，必须在伤口愈合时期就处理得当！Wikipedia不过正如前面所说，伤口愈合是一个相当复杂的生理反应，直到这几年才对其中的分子机制有深入的认识2。而近期史丹福大学的研究团队所发表的文章，不仅揭示了疤痕形成背后的关键分子机制，也提供了伤口愈合不留疤的可能性1。
纤维母细胞：形成疤痕的关键从伤口愈合的三个过程可看出，「纤维母细胞」占据关键的地位。
纤维母细胞除了负责肉芽组织的形成，在伤口重塑期，纤维母细胞也会分泌大量的胶原蛋白，同时自身也会分化为纤维细胞，在胶原蛋白和纤维细胞的重构下让疤痕组织更紧实。
2015年，该团队发表的研究显示，在伤口愈合过程中有两类纤维母细胞会参与，分别是会表达、不表达 Engrailed-1 (EN-1)注1 蛋白质的纤维母细胞：
其中，会表达 Engrailed-1 的 EPFs 就是 形成疤痕的主要细胞 3。
首先，研究团队发现，小鼠伤口中的 ENFs 在伤口愈合期间会转化为 EPFs ，产生更多 EPFs。
小鼠皮肤中同时有 ENFs 和 EPFs，但在伤口愈合的阶段，ENFs 会转化为 EPFs。参考文献1 为什么 ENFs 会变成 EPFs？是外力！知道 EPFs 的来源后，接着他们想了解是甚么「因素」 *** ENFs 转化为 EPFs 。
由于纤维母细胞在生物体内的功能之一就是感受各种机械外力，并在感受到外力后改变细胞的基因表现，以应付外力，因此研究团队推测：
*** 伤口中ENFs转化为EPFs的因素，就是 皮肤在受伤后因弹性改变所产生的「机械外力 」。
为了证实这个想法，他们将 ENFs 纯化出来并培养在三种不同机械外力的实验环境中，结果显示，纤维母细胞不仅能感受不同的机械外力，在不同的外力下，细胞的表现也不同：
ENFs 在低机械力培养 (3D Hydrogel) 下，不会转换为 EPFs；在高机械力 (TCPS) 下会转换为 EPFs，而这个转换可被力学讯号阻断剂 (Y-27632) 逆转。参考文献1科学家在小鼠实验时也得到类似的结果，当对小鼠的伤口施加拉力时，愈合的伤口内 EPFs 的数量会增加，同时，小鼠的疤痕组织也更厚，而这个结果，同样可以被力学讯号阻断剂逆转。
切断讯号！不告诉细胞伤口有受力上面的实验证实了，机械拉力可以 *** 纤维母细胞表现 Engrailed-1，促使疤痕形成，那如果阻断机械拉力讯号的传导，是否就能防止疤痕形成？
顺着这思路，研究人员找到一个美国 FDA 核准用于治疗眼疾的药物 Verteporfin注2，Verteporfin能封锁细胞用于感应机械力讯号的关键蛋白质，达到阻断机械讯号传递的能力。
小鼠实验显示，在伤口上辅以 Verteporfin，对于伤口的愈合可谓是「非常有效」！
前面有提过，疤痕不会产生毛囊和汗腺等皮肤附属器，其弹性和强度也较差。但加入 Verteporfin 后，愈合的伤口不仅能长出毛发，汗腺也能正常运作，其弹性和强度也和正常皮肤相当，在显微镜下观察时，也无法分辨愈合的伤口和原本皮肤之间的差异。
另外从分子层面来看，未加入 Verteporfin 的愈合伤口，其 EPFs 的数量远高于加入 Verteporfin 的愈合伤口，显示 Verteporfin 确实能抑制纤维母细胞表现Engrailed-1。
Verteporfin 能让愈合的伤口长出毛发。参考文献1综合以上的结果，研究团队整理出影响疤痕形成的分子机制和因素：
Engrailed-1 在纤维母细胞中的大量表现，是疤痕形成的关键因素。而伤口处的机械拉力能 *** 纤维母细胞大量表现 Engrailed-1 ，只要抑制这个机械拉力的 *** ，就能有效抑制 Engrailed-1 表现，并让小鼠实现伤口处的「无疤痕愈合」。
研究团队揭示影响疤痕形成的分子路径与因素。参考文献1 如何愈合不留疤？研究长达三十年的问题研究团队的主持人 Michael T. Longaker 教授是一位整形外科医生，1987年，Longaker 还在胎儿外科手术室实习时，他的导师给了他一个作业：为什么胎儿皮肤上的伤口能不留伤疤地愈合，而儿童和成人的皮肤却做不到？
「这个问题我想了一年，后来变成四年，再后来就变成了几十年。自此之后，为了回答这个问题，我的研究扩展到许多其他领域。我始终想知道，伤疤是怎么形成的！」Longaker 教授如此说道4。
借由研究这篇文章的结果，现在的我们可以一窥其中的可能了： 胎儿的皮肤不像儿童和成人那么有弹性，因此受伤后皮肤也不会因弹性改变而产生机械拉力 。在没有机械外力 *** 的情况下，胎儿伤口处的纤维母细胞自然不会表现 Engrailed-1，也就能达到无疤痕愈合了。
未来，有疤痕说不定是件很稀有的事！若这项研究的发现能应用到其他组织上，在医学上的伤口处理，将带来非常大的突破，毕竟疤痕在其他组织中同样是「异于」原始组织的，过多的疤痕会严重影响组织甚至器官的功能，例如心脏和肝脏在受损后的纤维化问题。若能透过这个机制达成无疤痕愈合，将是众多病患的福音！
不过在进入临床试验前，势必得在动物实验中进行更多测试，研究团队也表示他们已着手这方面的研究了。
或许未来，伤口不留疤是伤口护理的标准流程，疤痕已不再是需要遮掩的东西，有疤痕说不定是一件很酷、很稀有的事呢！
注释