第2个回答 2012-07-24
胃肠间质瘤（GIST）并不常见，但近10年来却成为胃肠肿瘤外科关注的热点。对于这个较新的肿瘤概念，知识更新和诊疗规范的意义重大。2010 年9 月，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）成立了专家委员会，对《中国GIST 诊治共识》（以下简称“共识”）进行了修订。本文就最新修订共识的外科部分进行解读，并就当前GIST外科诊治中有待解决及存在争论的问题进行阐述。
$ l9 O( J3 v7 t# |2 7 R" S) k# C# o6 z) P GIST 活检原则
: u& u$ E0 `, t8 i9 Y GIST的发病率较低，消化道出血、腹部不适及腹部包块是常见症状，但都缺乏特异性。影像学检查能显示腹腔占位性病变，但无法明确病变的性质。病理检查才是确诊GIST 的唯一方法。共识对于GIST活检的应用进行了较详细的阐述。
什么情况下需要活检？
0 [3 R- n6 k. y0 X: f( X- x GIST通常有假包膜，呈膨胀性生长，血供丰富，质脆，部分肿瘤合并瘤内坏死出血、呈囊实性，盲目活检可能引起肿瘤出血、破溃乃至播散种植的严重后果。对于多数可完整切除的原发局限性GIST，术前不推荐常规活检，但少数鉴别诊断（如排除淋巴瘤）及明确病理诊断以进行伊马替尼术前辅助治疗的情况可应用术前活检。此外，对于首诊即合并转移的可疑GIST，应行活检以明确诊断，再考虑给予靶向药物治疗。共识不推荐常规术中冰冻活检，只有术中怀疑GIST周围有淋巴结转移或肉眼不能排除其他恶性肿瘤时才考虑。
GIST 的外科治疗
尽管靶向药物在GIST 的治疗中取得了巨大的成功，但外科手术仍然是GIST的唯一治愈方法。对于原发局限性GIST，手术切除仍然是根本的治疗方法。但GIST术后总体复发率较高（40%～80%），中位复发时间在术后2年左右，且复发患者手术切除率较低，几乎100%将再次复发。而单纯手术治疗并不能改善复发转移性GIST患者的预后。
. i+ Y& {; z# N9 V2 ~7 w1 L: W0 a5 ?7 y2 Q; ^ 伊马替尼及其他靶向药物的出现，曾经让人们认为晚期GIST单纯依靠药物即可获得长期的肿瘤控制，不再需要外科干预。然而，伊马替尼治疗GIST的临床完全缓解（CR）率不超过5%，约10%～14%的患者可产生原发耐药。而治疗有效的患者中，50%左右在服药2年间会出现继发耐药，服用4年以上患者的耐药比例甚至高达90%。
5 `% q3 ]0 ?9 k) z' W 如何降低原发局限性GIST的术后复发率，以及进一步改善晚期GIST患者的生存，是当前GIST治疗的关键所在。与其他肿瘤一样，只有多学科协作才是GIST的最佳治疗模式。参与共识制订的外科专家们，对GIST的外科治疗进行了较长时间的讨论，已基本达成共识，但在一些问题上还存在较大的争议。争议较为突出的地方集中在复发转移性GIST的手术指征、内镜下GIST切除的可行性和腹腔镜GIST手术的适应证等问题上。
手术适应证
& n& k! M5 o) t 共识详细列举了GIST的手术适应证，分别对原发局限性GIST 和复发转移性GIST进行了阐述。基于2010年第2版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（肉瘤部分），首次把＜2 cm原发局限性GIST的处理建议单独列出，共识也对此进行了说明。共识提出，对于原发局限性GIST，若肿瘤最大径＞2 cm，原则上行手术切除；不能手术或临界可切除但风险较大或严重影响脏器功能者，宜先接受伊马替尼治疗（术前须活检证实诊断），待肿瘤缩小后再行切除。肿瘤＜2 cm的GIST，若合并黏膜溃疡，则应行手术切除。若有内镜超声的高危征象（肿瘤边缘不规则、内部回声不均匀、局部囊性或实性回声），也可考虑手术切除。否则可间隔6～12个月复查超声内镜，暂不手术。对于复发或转移性GIST，共识认为，完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起的腹腔大出血，是急诊手术指征。择期手术适用于靶向治疗有效（部分缓解或疾病稳定）或仅出现单个或少数病灶进展的患者。有多处病灶广泛进展的GIST患者，不应接受手术治疗。
此外，共识还首次提到了姑息减状手术的指征，建议“只限于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，预计手术能显著改善患者生活质量的情况”。姑息减状手术的最佳适应证应为转移瘤显著囊性变、囊壁薄、体积增大致腹胀的患者，手术切除后也可预防肿瘤破溃所致的腹腔出血。
复发的患者多表现为可切除的孤立病灶或少数转移瘤，对其应先手术还是先进行靶向治疗仍存在争议。笔者认为，对于这类患者，特别是表现为孤立肿瘤复发者，只要能耐受手术，在手术风险不大的情况下，先给予手术治疗，术后再予以持续的药物治疗也是合适的。
$ y5 C7 Y! }$ x. q) g! \2 y 原发局限性GIST 的手术治疗
外科手术仍是原发局限性GIST的主要治疗方法。直径≥2 cm的可疑GIST是手术切除的明确指征。手术应遵循无瘤原则，确保肿瘤的完整切除和切缘阴性。GIST瘤体通常质地较脆，尤其是对于体积较大的肿瘤，常合并瘤内出血或坏死。术前或术中肿瘤破裂必然导致肿瘤播散种植，术后 复发几乎不可避免。因此在完整切除肿瘤的同时，应设法保证肿瘤的假包膜完整。对于肿瘤易破溃的病例，可用纱布缝合创面保护，术中动作轻柔，避免过度挤压肿瘤。安全的无瘤切缘距离至今仍未确定。然而，多数GIST均有较完整的假包膜，边界较清楚，一般保证2 cm左右的阴性切缘即可。但对于明显浸润生长或肿瘤已侵犯邻近脏器的GIST，切除范围应足够。考虑到GIST质脆，遇到肿瘤与周围脏器黏附紧密时，勉强剥离容易导致肿瘤破溃，因此，必要时应连同受累脏器整块切除以保证切除的完整性。GIST很少发生淋巴结转移，除非有明确的淋巴结转移证据，否则不必常规进行清扫。
% t8 l( o$ z5 C. c0 _ 由于腹腔镜近年来在外科领域的广泛应用，近年来已有越来越多的学者应用腹腔镜手术来治疗GIST。共识的修订也专门就微创手术的应用进行了讨论。尽管还没有针对腹腔镜GIST 手术的前瞻性临床试验，但国内外已开展了部分对胃、小肠GIST应用腹腔镜成功切除的回顾性研究。微创手术的原则与开放手术一致。在整个操作过程中，应始终注意避免器械对肿瘤的用力抓持，以防肿瘤破裂、播散。共识认为，不宜限定腹腔镜下GIST 切除的具体适应证，但应在具有丰富胃肠肿瘤腹腔镜手术经验的医院施行，应选择肿瘤体积较小、肿瘤部位利于腔镜操作的病例。切除肿瘤后，必须装入标本袋后取出，避免肿瘤破溃和戳孔处种植。此外，随着内镜黏膜下剥离术的发展，已有学者尝试在内镜下切除体积较小的胃黏膜下GIST。然而，GIST有别于早期胃癌，其组织起源于黏膜下层或肌层，内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。因此，选择内镜下切除时必须慎重。NCCN 指南没有内镜下GIST切除的相关表述，而共识也认为，此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性研究。
复发转移性GIST 的外科干预
2 Y; ^- ]) u* I- r* _- B m8 b$ t GIST虽然发病率不高，但却是靶向药物治疗最成功的肿瘤之一。在靶向药物出现以前，晚期转移性GIST患者的中位OS期仅为18～24个月。随着伊马替尼的应用，约70%～85%的晚期GIST 患者从中获益，中位OS 期达36~57 个月。靶向药物的问世，在极大延长了晚期GIST患者生存期的同时，还从根本上提高了患者的生活质量。然而，我们也发现，约14%的患者开始即对伊马替尼表现出药物抵抗，并且半数患者在治疗2年左右出现继发性耐药。发生耐药进展的患者，尽管通过增加剂量和改为舒尼替尼可使其中部分患者重新获益，但中位无进展生存（PFS）期只有21~24周，中位OS期也不超过90周。这意味着当前，只要患者对伊马替尼表现耐药，二线治疗的效果有限，患者预后不良。
近年来，外科手术在晚期GIST治疗中的作用已被重新审视。靶向药物治疗后联合手术切除治疗晚期GIST的较大型回顾分析显示，达到部分缓解和疾病稳定患者的术后2 年PFS 率接近65%，2 年OS 率接近100%；局限性进展者的术后中位PFS期为7.7~12个月，中位OS期为19~29个月；而广泛性进展者的术后中位PFS期仅为3个月，OS期也只有3～5.6个月。这提示，手术前肿瘤控制良好或局限性进展者的手术并发症发生率低，术后中远期疗效较好，而广泛性进展者未能从手术中获益。
- `7 n1 e2 y. Q9 N( G! O# S, R! O 我院统计的资料也得出类似结果。结合我院最近几年对多例晚期GIST患者进行的手术治疗情况，我们认为，只要恰当选择复发转移的GIST患者，手术治疗确实能使患者获益。选择患者时应充分考虑到手术的复杂性和风险。首先，这些患者通常都经历过1次或1次以上的腹部手术，部分患者腹腔粘连严重，增加了手术难度。其次，耐药的GIST常常呈浸润性生长，血供十分丰富，术中极易导致肿瘤内出血或剥离面出血，且止血较困难，要有充分的应对准备。另外，术中在保证手术安全的前提下，应尽可能切除全部的转移瘤，完成满意的肿瘤清除手术或减瘤手术。, L$ ?# i0 U8 k) C3 o1 q
& i9 E1 i' ? k( e$ N0 j( Y 对于晚期GIST，靶向治疗后手术不仅是对患者的考验，也是对诊治团队的考验。每例晚期GIST患者在手术前都应接受多学科病例讨论，并请相关科室会诊，制订完善的治疗方案。至于靶向药物联合手术治疗是否确实优于单纯药物治疗，还有待严格的更大样本多中心随机对照试验结果才能知晓。