第1个回答 2022-06-26
10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。
结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。
细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。
目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。
该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。
参考文献
1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.