本文首发于微信公众号“基因部落”，欢迎关注，获取更多干货。
目前应用于肿瘤治疗的小分子化合物主要包括以酪氨酸激酶为靶点的 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI） 及作用于其他靶点的小分子化合物两大类。酪氨酸激酶抑制剂包括受体及非受体酪氨酸激酶抑制剂两种；而以其他靶点作为研究对象的小分子化合物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂、西罗莫司靶蛋白抑制剂及细胞凋亡诱导剂等。
克唑替尼
EML4-ALK作为一个潜在的NSCLC的治疗靶点，目前已进入临床实验研究阶段的ALK抑制剂只有 克唑替尼（Crizotinib，PF-02341066） ，它同时也是MET/HGF受体酪氨酸激酶抑制剂，由辉瑞公司研制。它是一种选择性的ATP竞争性小分子抑制剂，抑制c-Met/肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor, HGFR）和ALK酪氨酸激酶及他们的致癌变异体（如c-Met/HGFR突变变异体或ALK融合蛋白）。
克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%，无进展生存期为8-10个月，显著改善并延长的总生存期。需要注意的是，克唑替尼的赠药政策与其他靶向药物不同，第一年买四个月赠八个月，第二年仍需要买四个月，才能终身获赠，合计下来得几十万，价格相对较高，所以使用之前一定明确是ALK突变才行。
耐药
不管如何，靶向药物都有一个短板就是耐药，使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药，以中枢神经系统的复发进展较为常见。
ALK继发性耐药突变
耐药原理：约占ALK阳性NSCLC耐药的37%，可分为ALK激酶区突变（28%）和ALK融合基因拷贝数扩增（9%）。应对策略：ALK占优势耐药，ALK信号通路往往被保留，可以使用后续更有效的二代ALK、或者三代ALK靶向抑制剂来控制。如色瑞替尼、艾乐替尼等。存在L1198F的患者可能重新用回克唑替尼。
驱动基因转换
耐药原理：肿瘤通过另外一些机制来激活其他信号通路，取代对ALK及下游信号的依赖。如EGFR突变或磷酸化、KRAS突变和c-KIT扩增等。
应对策略：根据旁路激活的基因情况，考虑使用联合靶向药物治疗。
肿瘤异质性
耐药原理：不同时间和不同空间肿瘤细胞存在不同的驱动基因，由于取样偏差问题，使得基于单次基因检测的结果无法了解肿瘤基因突变的全貌。应对策略：多次检测，使用二代测序加大测序深度，尽量全面了解肿瘤的基因突变信息。
其他药物
克唑替尼耐药后，后续还有二代，三代的ALK抑制剂，最近的发现三代ALK抑制剂劳拉替尼（3922）耐药后，患者如果是存在L1198F导致的耐药，可以重新用回克唑替尼。几种二代、三代ALK靶向药物的简介如下：
1、 艾乐替尼 （Alectinib，代号CH5424802），效率比克唑替尼强10倍，可对抗大多数的ALK激酶区突变，且对脑病灶控制较好。日本的一项临床研究使用的计量为每次300mg、每日两次，46名患者的43名获得客观缓解（客观缓解率达93.5%），日本已经批准了该药使用，美国FDA也已经批准该药用于克唑替尼治疗后耐药的患者。2016年ASCO会议上报道了一项研究，艾乐替尼一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌中的无进展（PFS）显著优于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS为10.2个月，而艾乐替尼的中位PFS要大于20.3个月。相比克唑替尼，艾乐替尼使得疾病恶化或死亡风险显著降低66%。
2、 色瑞替尼 （Ceritinib，LDK378），对C1156Y具有良好的活性，该药的最大耐受计量为每天750mg，亚裔人的耐受计量可能到不了那么高，又说600mg的。79例克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌使用该药后，ORR为57%。一项涵盖114名患者的临床表明色瑞替尼的中位PFS为8.6个月。最常见的副作用是恶心、腹泻、呕吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大，很少有人耐受，但是如果撑过去了则可能获益期较长。
3、 Brigatinib （AP26113），一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂，可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。2016年ASCO会议上公布的一项研究结果，即将患者1:1随机分为两组，A组患者每天口服Brigatinib药物90mg，B组患者前7天每天口服Brigatinib药物90mg，后面加量到180mg，两组人群的ORR分别为46%/54%，A组有一例证实的完全缓解，B组有五例证实的完全缓解，中位PFS分别为8.8个月/11.1个月。证明了该药良好获益。
4、 劳拉替尼 （Lorlatinib，PF06463922），该药应该算是第三代ALK抑制剂，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。2016年6月5日，辉瑞在ASCO会议上公布了该药的I/II期临床研究数据，入组的54例患者有41例为ALK阳性，12例为ROS阳性，其中39例有脑转移。该临床试验最终确定的给药方案为每日1次100mg，患者的总应答率为46%，3例实现完全应答，16例实现部分应答，中位PFS为11.4个月，另外还显示出缩小转移性的脑部肿瘤体积的效果。
参考资料：
doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2013.02.07
https://zhuanlan.zhihu.com/p/21769033 记得关注一下我的公众号“ 基因部落 ”，获取持续不断的干货。