1241年，塞莱斯廷四世在位仅17天后去世，导致教宗职位空缺长达一年。1243年6月25日，西尼巴尔多·菲斯奇，阿尔贝尼亚总主教当选为第180任教皇，即英诺森四世，他的任期从1243年至1254年。在他担任教皇期间，他积极推行格列高利九世的政策，并将侄子菲耶里斯基任命为枢机主教，后者后来成为阿德里安五世，于1276年登基。
当时，教廷与神圣罗马帝国皇帝腓特烈二世之间的矛盾日益尖锐。英诺森四世上任后，与腓特烈二世的冲突升级，后者甚至威胁要攻打罗马并废黜教宗。为躲避危机，英诺森四世先后移居热那亚和法国里昂，得到了法王路易九世的支持。1244年，他在里昂召开第一次大公会议，史称“第一次里昂大公会议”，决定对腓特烈二世实施绝罚。这一决定带来的纷争直到1250年腓特烈二世去世才告一段落，英诺森四世于1251年返回意大利。
在大公会议上，路易九世宣布了新的十字军东征计划。同时，会议期间正值蒙古帝国崛起，英诺森四世面临与东方势力的接触。面对蒙古人的入侵，他派柏郎嘉宾携教皇令前往蒙古，试图劝说蒙古统治者信奉天主教并停止对基督徒的攻击。蒙古大汗贵由的回应却要求欧洲君主向蒙古臣服，这封信至今仍保存在梵蒂冈。1248年，在英诺森四世的支持下，路易九世发起了第七次十字军东征，但结果以失败告终，路易九世本人被俘，法国支付巨额赎金将其赎回。
罗马第180位教皇(1243～1254年在位)。终其任期都在与神圣罗马帝国腓特烈二世及其后继者斗争，以解除帝国对罗马教皇国的包围形势，但未能成功。英诺森四世（12世纪～1254.12.7) 原名西尼巴尔多·菲斯奇（Sinibaldo Fieschi）。生于意大利北部利古里亚的小镇Manarola的封建主菲斯奇家族，青年时代在帕尔马和博洛尼亚接受教育，并成为当时最优秀的宗规专家。1225年任意大利境内的阿尔本加主教，1227年由格列高利九世任命为罗马教会副会长兼鲁奇那圣劳伦斯教堂枢机司铎。1235年任安科纳边区教长，深受格列高利九世赏识。1243年当选教宗。