胃肠道肿瘤的有效治疗手段一直以手术切除为主，除外科手术之外的治疗均称为辅助治疗。新辅助治疗（neoadjuvant therapy）是指在手术治疗前予以的治疗措施，主要包括化疗和放疗。尽管经过一个多世纪的努力，外科治疗的技术水平有了长足的发展，如广泛的淋巴结清扫、多脏器联合切除的扩大根治等改善了进展期胃肠道肿瘤的预后，但这些根治性切除的结果仍不理想。例如当前在直肠癌根治性切除中，直肠全系膜切除（total mesorectal excision，TME）技术已经广泛运用或常规运用，其术后局部复发率也降到10以下，但5年生存率仍徘徊在50左右[1-3]。这些结果提示，胃肠道肿瘤单靠手术治疗短时间内难以取得更大的突破，尚无法达到令人满意的效果。早在1982年Frei[4]首先提出了新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）的概念，当时又称前期化疗（anterior chemotherapy）。1989年Wikle[5]等报道了新辅助化疗在进展期胃癌病人中的应用，其后新辅助治疗越来越受到重视，近年来已经成为改善患者预后的重要方法之一。
1、新辅助治疗的理论基础
新辅助治疗应用的理论基础在于：
1、控制、减小原发灶 术前的放化疗能不同程度地减轻肿瘤负荷，使肿瘤降期（down-staging），有利于根治性手术切除。
2、减少局部复发和远处转移肿瘤术后残留病变可能因手术刺激而加速增殖，新辅助治疗使这种刺激增殖得到抑制，从而抑制肿瘤的增值，降低局部复发率；新辅助治疗可以使肿瘤细胞活力降低，在术中不易播散，减少体内残留肿瘤在手术后因血凝机制加强及免疫抑制而容易转移的几率。
3、肿瘤靶细胞血供好，对术前放化疗的敏感性高，而术后原发病灶的血供改变以及周围组织瘢痕形成，使术后放化疗在残留病灶处可能达不到有效的敏感度和有效的血药浓度。因此，新辅助治疗作为对肿瘤细胞的首次打击，在肿瘤的综合治疗中可以起到事半功倍的效应。
4、术前放疗使骶前筋膜纤维化增厚，减少术中骶前静脉出血等手术风险，增加手术切除率及根治性。
5、因术后小肠坠入盆腔，术前放疗可以减少放射性小肠损伤，减少放射性肠炎，减少吻合口狭窄等术后并发症。
6、通过手术前后肿瘤分期的变化、切除的肿瘤标本的病理学改变，了解肿瘤对化疗和放疗的敏感性，有利于术后选择合适的治疗方案和评价预后。
2、新辅助治疗的方案
过去由于化疗药物的副作用明显甚至强烈，医患双方均因惧怕副作用而未能广泛用于术前化疗。近年来由于新型抗癌药物尤其是分子靶向药物的应用已使得化疗的毒副作用明显减少，对于化疗的恐惧也趋于理性的对待和处理。1989年Wikle等首次报道了对剖腹探查无法手术切除的34例进展期胃癌给予EAP方案(etoposide，adriamycin和cisplatin)化疗，其中33例顺利施行了R0和R1手术切除，令人们看到了无法切除的肿瘤降期后再切除的新曙光。其后，新辅助治疗受到了更多地关注，越来越多地应用于临床，有些已经取得了显著的疗效。
胃肠道肿瘤的新辅助化疗原则上采用多药方案，单药方案已基本不再应用。所用药物多以5-氟脲嘧啶（5-FU）为主，5-FU进入机体后降解为FdUMP，然后在还原叶酸的参与下与TS（胸嘧啶核苷合成酶）结合，形成稳定的三元复合物，从而阻止DNA的合成，导致细胞死亡。体内外的实验研究均显示，给予补充亚叶酸钙（leucovorin，LV）后，5-FU对肿瘤细胞的杀伤作用明显增强。大肠癌的辅助化疗近年来取得了许多新进展，先后经历了单用5-FU，5-FU/Lev(levamisole，左旋咪唑)方案，5-FU/LV方案， 5-FU/LV+OXA（oxaliplatin，奥沙利铂）即FOLFOX等方案。已有的研究显示，5-FU/LV方案优于5-FU/Lev方案。最近的一个多中心大样本MOSAIC实验的研究结果显示FOLFOX方案优于5-FU/LV方案。
奥沙利铂和开普拓(CPT-11，irinotecan)在新辅助化疗中常与5-FU联合应用于结直肠癌肝转移的治疗，Pozzo等[8] 对40例结直肠癌肝转移不能手术切除的病人应用开普拓+ 5-FU/LV（FOFIRI方案）化疗12周（6周期），13例转为可切除，且随访19月40例病人均存活。Bismuth等[9]用OXA+5-Fu/LV （FOLFOX方案）治疗330例不能切除的大肠癌肝转移病人，53例转为可切除，术后3年和5年生存率为54和40，但也有64的病人肿瘤复发。
新辅助化疗多参考采用与辅助化疗同样的方案或在此基础上结合应用放疗。结直肠癌的新辅助治疗方案相对统一，应用新辅助治疗后，在肿瘤降级、提高保肛率、减少局部复发、增加肝脏转移癌的切除率等方面取得了比较理想的效果。5-FU/LV方案仍然可以作为一线用药，但多方面的资料证实FOLFOX方案有更多的优越性，目前多以FOLFOX4方案作一线用药，FOFIRI方案为二线用药；或者FOFIRI方案作为一线时，FOLFOX4方案作为二线用药。对直肠癌病人的新辅助治疗多以上述方案加放疗进行，Osti等对140例T2期和T3期直肠癌病人用Mayo Clinic方案5-FU(0.35/m2)/LV(10mg/ m2)第1-5天，同时加用放疗1.8Gy每周5天，25次总量45Gy，间隔4-6周后均予以手术切除，34例术后样本阴性无瘤，45例T1期，31例T2期，32例T3期；5年生存率71.3，其中无复发生存率79.4。
胃癌的治疗多主张联合用药，以5-FU加上阿霉素（adriamycin，ADM），丝裂霉素(mitomycin，MMC)，亚硝脲类或铂类制剂中一种或两种组成。Mai等对24例病人术前应用FAM（5-FU，ADM和MMC）或甲氨喋呤（methopterin，MTX）加5-FU化疗，68.2的患者进行了全胃切除术加扩大淋巴结清扫术，术后平均存活时间达14个月，而未应用新辅助化疗的对照组仅存活4～6月。英国的一项研究表明，500多例胃癌患者以ECF（epirubicin，5-FU和cisplatin）术前化疗后，使得肿瘤降期，提高了手术切除率和无瘤生存率，但总的生存率没有改变。而Hartgrink等对59例胃癌病人中的29例应用FAMTX（5-FU, doxorubicin 和methotrexate）行术前化疗，术后随访83个月，平均生存时间为18个月，30例单纯手术组平均生存时间为30个月（p=0.17），未显示出以FAMTX方案术前化疗的优越性。迄今为止，胃癌新辅助化疗的应用还不如在结直肠癌广泛，目前也尚无一个标准的新辅助治疗方案，理想的方案还有待于多方面的进一步探索。
3、新辅助化疗药物的给药周期
新辅助治疗尚无固定的给药周期。一般单用放疗或放疗加化疗的方案采取每周放疗5次，每次1.8~2.0Gy左右，需4~5周累计达40~45Gy，再间隔4~6周后手术。但是单用术前化疗则没有固定周期，通常医师和患者往往担心因化疗时间过长会增加骨髓抑制等副作用，或担心会耽误手术时机等而仅进行一个周期的化疗。也有的患者因为新辅助化疗效果较好不愿接受手术，而延长术前化疗的时间。最近有研究表明，有效的新辅助化疗2个周期后，肿瘤组织学坏死改变明显，而超过3个周期，则肿瘤缩小不明显，多于4个周期则肿瘤反而有增大的趋势。
4 、新辅助化疗的给药途径
1、静脉持续滴注优于静脉推注 当5-FU/LV方案被接受为大肠癌化疗的标准方案时，也大都沿用了其制定者Mayo Clinic最初采用的静脉推注。但后来发现5-FU血浆半衰期仅8~14分钟，静脉推注时维持有效血药浓度时间较短，因而采用持续静脉滴注能提高5-FU在S期的抗代谢作用，并且副作用减少。Andre等[16]选择905例应用5-FU/LV治疗结肠癌病人作比较, 持续静脉滴注组(LV5FU2)以LV100~200mg/m2静脉滴注2 小时，5-FU40~0600mg/m2静脉滴注22小时，每14天应用2天；静脉推注组（FUFOL）LV100200mg/m
2、，5-FU400mg/m2静脉推注15分钟, 每28天应用5天。结果显示，在24~36周的治疗期间内，LV5FU2组用药总量高于FUFOL组，其Ⅲ~Ⅳ级毒性反应却低于FUFOL组，分别为10和26，有显著性差异。
2、区域动脉化疗 经区域动脉化疗可以提高靶器官中的血药浓度，减少全身毒副作应，提高病人耐受性，从而增加肝脏转移灶的切除率以及增加低位直肠癌的根治性和保肛率。主要的方法是经股动脉介入肝动脉滴注（HAI）化疗治疗结直肠癌肝转移，经直肠上动脉介入治疗直肠癌。但对于HAI的效果一直没有得到肯定，最近De Jong等总结以开普拓经HAI治疗结直肠癌肝转移，与静脉应用比较，遗憾的是未发现有实际应用价值。
3、口服氟脲嘧啶类药物的发展 自5-FU应用以来，人们一直在探寻一种能够口服的品种，以尽量达到方便口服，病人依从性好，疗效高，不被消化液破坏和毒副作应轻等理想要求。以往有5-FU、喃氟啶（FT-207）、优氟啶（UFT）、氟脲苷（FUDR）等多种药品，但均不尽人意，卡培他滨（capecitabine）的出现基本满足了上述要求。卡培他滨是5-FU前体药物，口服后在TP（胸苷磷酸化酶）作用下转化为5-FU，TP在肿瘤细胞内浓度较高，而在正常细胞内含量极少，因此具有靶向作用，有较高的抗肿瘤活性且副作用较低。放疗还可增强TP的活性，从而增强卡培他滨的治疗作用。并且5-FU又是放疗的增敏剂，能够增强放疗的作用，所以与放疗联合应用，会产生更好的治疗效果。Kim等以卡培他滨+LV联合放疗术前应用于45例T3/T4Nx病人，降期者占63， 37例接受了根治性手术。郁宝铭等对30例T
3、T4期的低位直肠癌病人给予卡培他滨行新辅助化疗后，取得了较好的降期效果，使30例均实施了根治性手术切除。术后病理TNM分期显示：T0期8例（无瘤），T2N0期5例．T3N0期9例，T2~3N1期8例，其中肿瘤完全消失的病例占26．67％。
5、 存在的问题与展望
胃肠道肿瘤的新辅助化疗在临床上还没有得到广泛应用，目前主要应用于肿瘤难以手术切除或有远处转移的病人，或者是应用于使肿瘤减小便于保留肛门者。胃肠道肿瘤的新辅助化疗效果肯定，能够提高胃肠道肿瘤肝转移的切除率，提高T3和T4期低位直肠癌的根治性切除和保肛成功率。
但是，新辅助治疗本身还存在着许多问题待于解决，包括：
1、 有些病例应用新辅助化疗后，病情反而进展，延误了手术治疗。
2、 治疗有效致肿瘤减消可能使术中切除范围难以确定，病人也会因良好的效果而拒绝手术或继续放化疗。
3、尚缺乏严格的治疗前肿瘤分期以及手术切除和淋巴结清扫标准；放化疗使肿瘤周围组织增厚和炎细胞浸润等致使术前影像学难以准确判定肿瘤分期，这些均不便于对新辅助治疗效果作出准确的评价。总之，胃肠道肿瘤的新辅助治疗已经取得了令人鼓舞的临床效果，但依然存在着一些问题，有待于做进一步深入细致研究，特别是对于胃癌病例的大样本的随机前瞻性研究。
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