第1个回答 2022-07-14
microRNA-181（miRNA-181）家族， 包括miR -181a、miR-181b、miR-181c和miR-181d4个成员。有研究表明，miRNA-181与肿瘤增殖、分化、迁移与侵袭及转移等过程密切相关，在各种生理过程或病理过程中都有非常重要的调控作用。[11]
细胞增殖、细胞凋亡是生物机体生长、发育以及代谢的必要过程，细胞分化在机体的生长发育和损伤修复中也起到重要作用，这些过程受到众多细胞信号分子的精确调控。其中，miRNA是转录后调控的主要表观调控机制之一， miR-181a参与多种细胞的增殖以及凋亡过程 ，在细胞的生长代谢中发挥关键的调控作用。
首先，miR-181a对多种细胞的增殖过程起到抑制作用。有研究发现，ActivinA可通过剂量、时间等方式抑制 miR-181a在小鼠颗粒细胞(Granulosa cell)中的表达; 过表达 miR-181a则会抑制其靶标ActivinⅡA 型受体(ActRⅡA)的翻译, 从而导致细胞周期蛋白 D2(CyclinD2)和增殖细胞核抗原 (Proliferating cell nuclear antigen, PCNA)的表达下调, 进而阻止小鼠颗粒细胞的增殖, 所以在功能上， miR-181a能够负向调控颗粒细胞的增殖 。此外，还有研究发现，miR-181a 也可以抑 制间充质干细胞(Mesenchymal stem cell, MSC)的增殖 , 却不影响该细胞的凋亡。[12]
miR-181a除了能够抑制多种细胞增殖之外，也对多种细胞的凋亡过程有促进作用。张群研究发现，miR-181a在卵巢早衰患者血清中异常高表达，且在颗粒细胞中表达受H2O2上调；miR-181a通过靶向抑制SIRT1的表达，增加FoxO1乙酰化修饰及细胞核转运，导致颗粒细胞凋亡。[13]
大量研究表明，除 促进细胞凋亡 之外，miR-181a对 细胞分化 也具有促进作用。例如，Naguibneva, I等人研究表明，miR-181a参与小鼠骨骼肌的分化过程，若miR-181a增多，则会促进新生肌肉的增加，若将miR-181a去除，成肌细胞的分化过程则受到抑制。[14]朱新峰等人研究表明，在牛骨骼肌卫星细胞中，转染miR-181a模拟物的牛骨骼肌卫星细胞，有关肌肉分化蛋白质如 MyoD、 MyoG 和 MYH3 的表达量明显增加，细胞肌管数量显著增多，进一步证实miR-181a促进细胞的分化。[15]
在胸腺、初级淋巴器官以及成熟的T淋巴细胞中，miR-181a均呈高表达。 在鼠的骨髓内，B淋巴细胞同样有丰富的表达；在成年小鼠的造血胚胎干细胞中，miR181a的异位表达可导致B细胞来源的细胞比率增加。[16]miR-181a 的表达在人成熟的T细胞、单核细胞以及粒细胞中均可以被检测到，但miR-181a在B细胞中的表达含量较低。[17]
miR-181a是miRs中，在T细胞内表达含量丰富的基因之一，并且在胸腺T细胞早期的选择阶段表达量丰富，说明miR-181a 在T细胞的功能性和敏感性方面有重要的调控作用。[18]。在胸腺细胞的分化过程中miR-181a 的调节呈现出一个动态过程，其在T细胞分化初期中表达量最为丰富[19]［18］。若抑制miR-181a的表达，则DP胸腺细胞的敏感性降低，同时抑制T细胞阳性选择和阴性选择，这说明miR-181a对T细胞的敏感性和选择性有重要的调控作用。因此 推测miR-181a 能直接靶向并抑制 BCL2、CD69和T细胞受体（TCR） ，这些基因在T细胞阳性选择过程中均为关键基因。
miR-181a还可调节TCR介导活化，以及增强TCR信号对激动剂敏感性，若miR-181a过表达则会使T细胞对TCR拮抗剂的应答转变为活化状态[20]［19］。这可能与miR-181a中包含的丝氨酸磷酸酯酶、非受体蛋白酪氨酸磷酸酶11和22（PTPN11、PTPN22）PTPN11、PTPN22以及双重特异性磷酸酯酶DUSP5和DUSP6 结合位点有关，它们在TCR 信号通路中均为负调控因子。另外，miR-181a控制T细胞的无系性缺失和主要组织相容性复合体选择肽的亲和力，以确保只有高亲和性T细胞可以发育成熟。[21]
越来越多的研究证实，miR-181a在众多 肿瘤疾病的发生、转移、诊断以及预后 等过程中起到关键作用。
据夏永欣等研究结果显示，miR-181a的表达下调参与肝细胞癌的发生发展过程，miR-181a 的异常表达与肝细胞癌的肿瘤分化程度、临床分期和合并肝硬化相关，推测miR-181a作用于转录因子EZF家族，促使癌细胞从G1期向S期的转化，促进细胞增殖过程，并抑制细胞分化过程。[22]据马岳等研究结果显示，高表达的miR-181a可以促进急性髓细胞性白血病( acute myeloid leukaemia，AML) 细胞增殖，在AML中可能起 "癌基因"作用 ，对miR-181a进行进一步的研究可能会给AML带来新的治疗方法。[23]
据李美玲等研究结果显示，miR-181a在子宫内膜癌与子宫内膜增生组织中表达较正常子宫内膜组织显著上调，且Ⅱ型子宫内膜癌组织中miR-181a表达明显高于Ⅰ型子宫内膜癌，即正常子宫内膜、子宫内膜增生症和子宫内膜癌组织中miR-181a的表达呈逐渐上升趋势，提示miR-181a在 子宫内膜癌 的形成早期起到一定作用。[24]
据曹聪等研究结果显示，在消化肿瘤的发生、发展以及耐药等过程中，miR-181a也起到了一定的调控作用。由于肿瘤的诱因、组织类型以及个体差别等原因，miR-181a在不同的 消化系统肿瘤 中的表达程度有所差异，因此miR-181a可能扮演癌基因的角色，也可能发挥抑癌基因的作用。[25]
据郝辰珺等研究结果显示，miR-181a在 卵巢癌 组织中表达差异明显，并与患者FIGO分期、WHO分级、淋巴转移、术前CA-125等临床特征相关，它可能参与调节卵巢癌的发生、发展，并猜测其可能通过参与调节间质－上皮转化（mesenchyal-to-epithelial transition，EMT）来影响卵巢癌的发生及发展。[26]
在免疫系统中miR-181是一个起到重要作用的调控因子，它参与免疫细胞的 增殖分化过程，生物体免疫应答、耐受以及炎症的发生 等生理变化，同时一些免疫系统疾病的发生可能受到miR-181的调控。
有研究表明，在 系统性红斑狼疮 (Systemic lupus erythematosus, SLE)患者中，miR-181a出现了明显下调，而作为miR-181a 靶标的PCAF(p300-CBP-associated factor) 的表达在患者中有明显增加，这是因为PCAF除了扮演miR-181a靶标的角色之外, 也是p53调控相关的关键蛋白，PCAF可使p53蛋白表达量增加, 从而促进相关细胞的凋亡[27]。同时，有研究表明，在炎症反应的生理变化过程中，miR-181a既可以抑制炎症的发生，也可以促进炎症的发展[12]。
因篇幅原因，参考文献将会以截图形式发出。
(战友辛苦了，不必过多点评~)