第1个回答 2021-12-06
重症联合免疫缺陷病（severecombinedimmunodeficiency，SCID）是儿科医师必须面对的急症，不经造血干细胞移植（HSCT）治疗，患者基本在婴儿期夭折，实验室表现为淋巴细胞明显降低，CD3、CD4和CD8基本缺如，临床诊断较容易。但一部分SCID基因减效突变可导致不典型临床和／或免疫表型，使诊断困难。具有T－B－SCID基因突变的患儿易于出现临床相对轻的联合免疫缺陷病（CID）。由正常发育的但伴有内在缺陷的T淋巴细胞导致的CID是近年的研究热点。综合征伴发的CID亦与临床密切相关。现阐述相关疾病的发病机制、分子特征、临床特点、实验室发现、诊断、治疗及预后等，为儿科医师在此领域的诊疗工作提供相关信息。
1 不典型SCID
在SCID中，T－B＋SCID占30％～50％，特征为循环T淋巴细胞缺如伴正常或升高的B淋巴细胞，体外对丝裂原和抗原的增殖反应缺失，体内抗原刺激不能产生特异抗体，胸腺发育不良、缺乏皮髓质分界和胸腺小体。临床表现为严重、早发的感染和生长不良。除非HSCT或基因治疗，1岁内患SCID是致命的。
X-SCID是最常见的SCID，于1993年确定致病基因为白细胞介素2受体γ（IL-2Rγ）。IL-2Rγ链是除IL-2外其他细胞因子受体的共同组成成分（IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21）。T淋巴细胞发育缺陷主要源于IL-7R通路受损。自然杀伤（NK）细胞缺陷可能源于IL-15R通路缺陷。虽然受体缺乏内在激酶活性，但可募集和利用细胞内激酶来介导目标蛋白磷酸化。几例错义突变导致氨基酸替代（R222C）的婴儿具有不典型免疫表型，胸腺结构正常，循环T淋巴细胞数量正常，且呈多克隆性，对丝裂原和抗原的增殖反应大多正常，但添加外源性IL-2，不增强对抗CD3的增殖反应，可能源于与IL-2亲合力低。拼接区突变产生2个转录本，一个转录本含有一个氨基酸替代，引起细胞表面高亲合力IL-2R表达减少，患者循环T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞数目正常，抗原特异的免疫反应缺陷。L271Q突变导致γc依赖的蛋白酪氨酸激酶3（JAK3）结合的细胞内信号降低而不是缺失，患者逐渐出现T淋巴细胞活化表型。一些X-SCID患者循环T淋巴细胞数目逐渐增加。1例单倍型相合的干细胞移植患者数月后出现保留部分功能的自主T淋巴细胞。
JAK3是细胞质内的一种酪氨酸激酶，与γc物理和功能上相关联，允许细胞因子依赖的信号转导。患者表型与γc缺陷一致。残留JAK3蛋白表达和功能患儿出现自主的、活化的、寡克隆和功能低下的T淋巴细胞。1个家族内多个受累患者出现不一样的表型，突变为复合杂合的起始位点突变和拼接区突变。临床特征包括从早发致命的机会感染，到严重淋巴增殖疾病，到存活至成年人伴传染性软疣的患者。循环T淋巴细胞呈寡克隆性，体外活化后不能上调Fas配体。1例患儿4岁未行干细胞移植，临床状态良好，其具有复合杂合的错义和拼接区突变，免疫表型为母体经胎盘输注T淋巴细胞和自主T淋巴细胞长时间共存，但自主T淋巴细胞在最初为多克隆性，随时间变为限制克隆性，保留部分增殖功能。
重组活化基因（RAG1／RAG2）编码的蛋白参与T、B淋巴细胞抗原受体基因的体细胞重组。该蛋白识别重组信号序列，产生DNA双链断裂，允许V（D）J片段重组，其突变导致抗原受体产生缺陷。Omenn综合征仅仅是SCID相关基因减效突变表型特征的一种，大部分是由RAG突变所致。RAG减效突变患者还表现迟发的肉芽肿和自身免疫疾病。在数例患者中可检测到循环B淋巴细胞和自身抗体。RAG基因减效突变所致的其他表型还包括特发性CD4＋T淋巴细胞减少症和高IgM表型。临床与Omenn综合征需要鉴别者为SCID患儿母体T淋巴细胞经胎盘输注，国外报道出现率高达40％，导致临床表现与Omenn综合征难以鉴别，需经细胞遗传学，HLA配型或短串联重复序列（STR）方法进行鉴别。表型的异质性也可能反映由于第2位点突变或真正的体细胞逆转所致体细胞嵌合，至少保留部分蛋白表达和功能。一些患者可出现多个逆转事件。体细胞逆转的临床和免疫影响不好预测。对于SCID患者，体细胞逆转易出现于T淋巴细胞系，提示选择不同和／或逆转的T淋巴细胞前体的增殖优势。在一定情况下，SCID基因会导致不典型的免疫和临床表型，机制有待进一步分析。
2 Omenn综合征
Omenn综合征是SCID的特殊形式，临床表现同SCID，如婴儿早期出现病毒性、真菌性肺炎，慢性腹泻，生长不良。但与经典SCID不同，有明显增大的淋巴组织，严重红皮病，IgE升高和嗜酸性粒细胞增多。大部分Omenn综合征患者是由RAG1／RAG2基因的减效突变引起。亦与其他综合征性异常有关，尤其是软骨毛发发育不良、腺苷脱氨酶缺陷、DiGeorge综合征、CHARGE综合征、Ligase4缺陷。伴发的相关综合征特点有助于鉴别。T淋巴细胞共同表达CD45RO和HLA-DR，分别代表记忆和活化。淋巴细胞对抗原刺激的体外增殖严重受抑制，对丝裂原和抗-CD3刺激的体外增殖变异大，但通常是降低的。体液免疫一致性受抑制，IgE水平经常升高。标志性特征是一个或多个T淋巴细胞克隆在外周血和组织中不正常扩增，机制为减效突变使胸腺内有限数量T淋巴细胞成熟。
目前观点认为RAG1／RAG2无效突变（＜1％野生型重组活性）引起经典T－B－NK＋SCID，减效突变（＞1％野生型重组活性）引起Omenn综合征和其他表型。已有越来越多证据表明，RAG1／RAG2减效突变可引起除Omenn综合征外的明显不同的临床表型，如皮肤炎症不伴T淋巴细胞增殖（不完全Omenn综合征）、γδT细胞扩增和肉芽肿。
3 放射敏感 CID
DNA双链断裂（double－strandbreaks，DSBs）是DNA损伤的致命形式，可导致基因组物质的丢失或重排，导致细胞死亡或肿瘤发生事件。DSBs可被电离辐射诱导或出现于正常内在过程包括DNA复制，减数分裂和V（D）J重组。DSBs的诱导产生一系列级联事件，包括断裂感知、信号转导和效应功能。参与的细胞机制包括DNA修复、细胞周期检查点停滞和凋亡，共同来限制突变的产生和损伤细胞的增殖。非同源末端连接（DNAnon－homologousend－joining，NHEJ）是哺乳动物DSB的主要修复机制。5种蛋白发挥作用，2个Ku亚单位（Ku70和KU80）和DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位（DNA PKcs）组成（DNA-PK）复合体，另外2个成分是Xrcc4和DNAligaseIV。
由于射线明显诱导DSBs，NHEJ蛋白缺陷使细胞系和动物模型具有明显放射敏感性。在免疫反应发生中，V（D）J重组过程包括程序性DSBs出现和重新连接以产生多样的T、B淋巴细胞谱系，NHEJ重连接这些程序性DSBs。NHEJ缺陷由于不能有效产生V（D）J重组，产生CID／SCID，这一亚类被称为放射敏感（严重）联合免疫缺陷病［RS（S）CID］，目前发现的致病基因包括连接酶4（LIG4）、NHEJ1、金属β内酰胺酶家族一员（Artemis）、DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位（DNA PKcs）。患儿经常具有其他特征，包括小头、面部异常、生长迟缓等。
3．1 发病机制 NHEJ起始于Ku异源二聚体与双链DNA断裂的结合，募集DNA-PK催化亚单位（DNA-PKcs）产生DNA-PK复合体。DNA-PK促进断端处理过程，包括删除形成和单链DNA区域的填入。连接需要产生于多核苷酸激酶／磷酸酶过程（PNKP）的3′OH和5′P末端。DNA-PK通过磷酸化促进PNKP过程。末端处理可能也需要核酸酶活性。DNA-PK与结构特异的核酸酶（Artemis）相互作用。至少在V（D）J重组中，DNA-PK通过重塑DNA末端促进Artemis活性。DNA-PK募集NHEJ连接复合体，包括X射线修复交叉互补蛋白4（XRCC4）、LIG4、XLF。DNA连接酶Ⅳ 和XRCC4紧密相互作用，调节相互的稳定性。相反，XLF是连接复合体的弱结合成分。在胚系细胞，每一V、D或J片段有一编码区和一侧的重组信号序列。VDJ重组起始于RAG1／RAG2重组酶删除2个重组信号序列，形成突触复合体，包括2个发夹末端和2个黏性末端的DSBs。黏性末端形成于重组信号序列，通过核心NHEJ蛋白重连接形成环或倒置结构。编码序列起始于发夹结构，需Artemis剪切掉发夹结构，随之通过包括末端核苷酸转移酶（TdT）和polμ或λ聚合酶过程，核苷酸添加，填入或删除出现。ATM激酶是DSB信号反应中心。此外，MRE11／RAD50／NBS1复合体被ATM信号反应所需要，至少参与活化和募集ATM。
3．2 分子特征 LIG4综合征是第一个遗传确认的RS-CID异常。患者所有突变都是减效突变。突变分布于整个基因。经常位于腺苷化结构域，结构分析预测影响腺苷酸复合体形成。尽管很难证实患者XLF突变使功能丧失，一些确实是导致截断蛋白的突变。Artemis缺失是RS-SCID的最常见原因。在NH中，Artemis的作用与其他核心NHEJ成分明显不同，Artemis可重链接～15％放射诱导的DSBs。一大部分Artemis患者具有基因组缺失，导致Artemis的cDNA起始转录点的缺失和蛋白表达缺失。减效突变可导致leaky表型，其重要性逐渐获得认识。
3．3 临床表现 减少的或缺失的T、B淋巴细胞是NHEJ缺陷患者的常见表型。尽管RS-SCID代表极端表型，可见到放射敏感伴不同免疫缺陷，从Omenn综合征到CID或全血细胞减少或进展性免疫缺陷。第1例LIG4突变患者无明显表型如免疫缺陷，但14岁时出现急性淋巴细胞白血病。对头部放射治疗过度反应并死于放射损伤。后续患者均具有明显免疫缺陷，尽管大部分患者残留T、B淋巴细胞也就是CID。一些患者具有SCID表型，1例患者表现为Omenn综合征。另外，小头、生长迟缓和异常面容常见。小头出生后即出现，但呈非进展性。一些散发的发育异常见于一些患者，如骨异常。淋巴肿瘤见于一小部分患者，主要见于伴有轻症免疫缺陷患者。尽管小头严重度与免疫缺陷严重度相关，1例有SCID表型患者无小头或生长迟缓，提示这些表型可以是分离的。小头和生长迟缓是所有XLF患者的一个特征。XLF患者临床类似于较严重LIG4综合征患者。无效Artemis突变患者有SCID表型，T、B淋巴细胞缺如，需要骨髓移植。小头、生长迟缓或异常面容不见于无效Artemis突变患者。减效Artemis突变患者经常表现进展性免疫缺陷病。1例表现为Omenn综合征。经常EB病毒（EBV）相关的淋巴瘤可见于减效Artemis突变患者。2009年DNA PKcs缺陷患者被报道，临床表现同无效Artemis突变患者，即SCID不伴其他发育异常。另1例DNA PKcs缺陷患者具有明显神经元表型，如明显小头和发育迟缓，神经元退行性变具有出生后进展性。
3．4 实验室发现 （1）所有LIG4综合征患者皮肤成纤维细胞显示放射敏感和DSB修复能力降低。由于突变是减效的，残留的DSB重链接以慢动力学方式出现，通常暴露后24～72h所有DSBs都重连接。而LIG4综合征细胞具有正常放射诱导细胞周期检查点反应。V（D）J重组表型显示重链接频率稍增加伴信号连接不准确性升高。（2）XLF缺陷患者皮肤成纤维细胞放射敏感水平和损伤DSB修复程度和LIG4综合征患者近似。（3）将无效Artemis突变患者的细胞暴露于X或γ射线导致一部分DSBs长时间不修复（长至21d），与LIG4综合征和XLF缺陷患者细胞明显不同。放射（3Gy）1～7d，LIG4综合征和XLF缺陷患者细胞的所有DSBs均被重连接。（4）具有SCID表型不伴发育特征患者的突变不影响DNA PK激酶活性，而影响Artemis功能。具有明显神经元特征患者的突变对蛋白水平和活性有明显影响。
3．5 鉴别诊断 （1）共济失调毛细血管扩张症［Ataxiatelangiectasia（A-T）及A-Tlikedisorder（ATLD）］：患者表现进展性共济失调和神经退行性变，但无出生时小头。但最近1例MRE11缺陷患者具有小头而非进展性共济失调。A-T由ATM突变引起，ATLD由MRE11突变引起。ATM是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，对DSBs诱导的信号转导过程至关重要。电离辐射暴露后ATM被活化，然后磷酸化参与细胞周期检查点控制和DNA修复的蛋白。ATLD家系具有MRE11突变，患者表现为轻症A-T临床特征。ATM和MRE11突变患者细胞系具有放射敏感，但能正常修复。A-T和ATLD细胞显示电离辐射暴露后检查点停滞缺陷。（2）Nijmegen断裂综合征（NBS）：患者具有小头、生长迟缓、轻到中度智力低下和异常面容。NBS细胞系不能产生nibrin蛋白，其与其他2个蛋白形成复合体（hMRE11和hRAD50），参与核转运。这些复合体聚集于DSBs附近的核位置。患者细胞具有放射敏感，但MRN（MRE11／RAD50／NBS1）不是NHEJ的核心组成，大部分放射诱导的断裂可被正常修复。NBS细胞显示电离辐射暴露后检查点停滞缺陷。（3）ATR Seckel综合征：患者表现为严重宫内发育迟缓、明显等比例身材矮小、明显小头、智力低下和特征面容。ATR是与ATM相关的针对DNA损伤的信号反应的重要参与者。但与ATM不同，针对停止的复制叉和大量损伤中产生的单链DNA区域反应，不但对发育而且对体细胞生长至关重要。不具有放射敏感特征，无免疫缺陷，无肿瘤倾向。电离辐射的ATM依赖的反应正常，但紫外线暴露后ATR依赖的介质（H2AX、p53、NBS1和RAD17）磷酸化受损。
3．6 治疗及预后 SCID可通过骨髓移植治愈。但RS-SCID患者尤其LIG4综合征患者对防止GVHD的预处理方案过度反应。避免应用诱导DSB药物的替代方案是必要的。Artemis缺陷患者移植后远期预后不乐观。尽管骨髓移植可治愈RS-SCID的免疫缺陷，但非免疫的体细胞仍保留DSB修复缺陷，因此需严密监测此类患者，以期早期发现恶性肿瘤。尽管目前无证据显示此类患者对常规X-ray和CT的低剂量辐射反应异常，但仍存在恶性诱变的高度可能性。细胞放射敏感不伴有缺陷的DSB修复或伴有细胞周期特异的DSB修复缺陷已有报道，增强目前实验分析的有效性会协助诊断，如γH2AXfoci计数方法等。
1 不典型SCID
在SCID中，T－B＋SCID占30％～50％，特征为循环T淋巴细胞缺如伴正常或升高的B淋巴细胞，体外对丝裂原和抗原的增殖反应缺失，体内抗原刺激不能产生特异抗体，胸腺发育不良、缺乏皮髓质分界和胸腺小体。临床表现为严重、早发的感染和生长不良。除非HSCT或基因治疗，1岁内患SCID是致命的。
X-SCID是最常见的SCID，于1993年确定致病基因为白细胞介素2受体γ（IL-2Rγ）。IL-2Rγ链是除IL-2外其他细胞因子受体的共同组成成分（IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21）。T淋巴细胞发育缺陷主要源于IL-7R通路受损。自然杀伤（NK）细胞缺陷可能源于IL-15R通路缺陷。虽然受体缺乏内在激酶活性，但可募集和利用细胞内激酶来介导目标蛋白磷酸化。几例错义突变导致氨基酸替代（R222C）的婴儿具有不典型免疫表型，胸腺结构正常，循环T淋巴细胞数量正常，且呈多克隆性，对丝裂原和抗原的增殖反应大多正常，但添加外源性IL-2，不增强对抗CD3的增殖反应，可能源于与IL-2亲合力低。拼接区突变产生2个转录本，一个转录本含有一个氨基酸替代，引起细胞表面高亲合力IL-2R表达减少，患者循环T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞数目正常，抗原特异的免疫反应缺陷。L271Q突变导致γc依赖的蛋白酪氨酸激酶3（JAK3）结合的细胞内信号降低而不是缺失，患者逐渐出现T淋巴细胞活化表型。一些X-SCID患者循环T淋巴细胞数目逐渐增加。1例单倍型相合的干细胞移植患者数月后出现保留部分功能的自主T淋巴细胞。
JAK3是细胞质内的一种酪氨酸激酶，与γc物理和功能上相关联，允许细胞因子依赖的信号转导。患者表型与γc缺陷一致。残留JAK3蛋白表达和功能患儿出现自主的、活化的、寡克隆和功能低下的T淋巴细胞。1个家族内多个受累患者出现不一样的表型，突变为复合杂合的起始位点突变和拼接区突变。临床特征包括从早发致命的机会感染，到严重淋巴增殖疾病，到存活至成年人伴传染性软疣的患者。循环T淋巴细胞呈寡克隆性，体外活化后不能上调Fas配体。1例患儿4岁未行干细胞移植，临床状态良好，其具有复合杂合的错义和拼接区突变，免疫表型为母体经胎盘输注T淋巴细胞和自主T淋巴细胞长时间共存，但自主T淋巴细胞在最初为多克隆性，随时间变为限制克隆性，保留部分增殖功能。
重组活化基因（RAG1／RAG2）编码的蛋白参与T、B淋巴细胞抗原受体基因的体细胞重组。该蛋白识别重组信号序列，产生DNA双链断裂，允许V（D）J片段重组，其突变导致抗原受体产生缺陷。Omenn综合征仅仅是SCID相关基因减效突变表型特征的一种，大部分是由RAG突变所致。RAG减效突变患者还表现迟发的肉芽肿和自身免疫疾病。在数例患者中可检测到循环B淋巴细胞和自身抗体。RAG基因减效突变所致的其他表型还包括特发性CD4＋T淋巴细胞减少症和高IgM表型。临床与Omenn综合征需要鉴别者为SCID患儿母体T淋巴细胞经胎盘输注，国外报道出现率高达40％，导致临床表现与Omenn综合征难以鉴别，需经细胞遗传学，HLA配型或短串联重复序列（STR）方法进行鉴别。表型的异质性也可能反映由于第2位点突变或真正的体细胞逆转所致体细胞嵌合，至少保留部分蛋白表达和功能。一些患者可出现多个逆转事件。体细胞逆转的临床和免疫影响不好预测。对于SCID患者，体细胞逆转易出现于T淋巴细胞系，提示选择不同和／或逆转的T淋巴细胞前体的增殖优势。在一定情况下，SCID基因会导致不典型的免疫和临床表型，机制有待进一步分析。
2 Omenn综合征
Omenn综合征是SCID的特殊形式，临床表现同SCID，如婴儿早期出现病毒性、真菌性肺炎，慢性腹泻，生长不良。但与经典SCID不同，有明显增大的淋巴组织，严重红皮病，IgE升高和嗜酸性粒细胞增多。大部分Omenn综合征患者是由RAG1／RAG2基因的减效突变引起。亦与其他综合征性异常有关，尤其是软骨毛发发育不良、腺苷脱氨酶缺陷、DiGeorge综合征、CHARGE综合征、Ligase4缺陷。伴发的相关综合征特点有助于鉴别。T淋巴细胞共同表达CD45RO和HLA-DR，分别代表记忆和活化。淋巴细胞对抗原刺激的体外增殖严重受抑制，对丝裂原和抗-CD3刺激的体外增殖变异大，但通常是降低的。体液免疫一致性受抑制，IgE水平经常升高。标志性特征是一个或多个T淋巴细胞克隆在外周血和组织中不正常扩增，机制为减效突变使胸腺内有限数量T淋巴细胞成熟。
目前观点认为RAG1／RAG2无效突变（＜1％野生型重组活性）引起经典T－B－NK＋SCID，减效突变（＞1％野生型重组活性）引起Omenn综合征和其他表型。已有越来越多证据表明，RAG1／RAG2减效突变可引起除Omenn综合征外的明显不同的临床表型，如皮肤炎症不伴T淋巴细胞增殖（不完全Omenn综合征）、γδT细胞扩增和肉芽肿。
3 放射敏感 CID
DNA双链断裂（double－strandbreaks，DSBs）是DNA损伤的致命形式，可导致基因组物质的丢失或重排，导致细胞死亡或肿瘤发生事件。DSBs可被电离辐射诱导或出现于正常内在过程包括DNA复制，减数分裂和V（D）J重组。DSBs的诱导产生一系列级联事件，包括断裂感知、信号转导和效应功能。参与的细胞机制包括DNA修复、细胞周期检查点停滞和凋亡，共同来限制突变的产生和损伤细胞的增殖。非同源末端连接（DNAnon－homologousend－joining，NHEJ）是哺乳动物DSB的主要修复机制。5种蛋白发挥作用，2个Ku亚单位（Ku70和KU80）和DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位（DNA PKcs）组成（DNA-PK）复合体，另外2个成分是Xrcc4和DNAligaseIV。
由于射线明显诱导DSBs，NHEJ蛋白缺陷使细胞系和动物模型具有明显放射敏感性。在免疫反应发生中，V（D）J重组过程包括程序性DSBs出现和重新连接以产生多样的T、B淋巴细胞谱系，NHEJ重连接这些程序性DSBs。NHEJ缺陷由于不能有效产生V（D）J重组，产生CID／SCID，这一亚类被称为放射敏感（严重）联合免疫缺陷病［RS（S）CID］，目前发现的致病基因包括连接酶4（LIG4）、NHEJ1、金属β内酰胺酶家族一员（Artemis）、DNA依赖的蛋白激酶催化亚单位（DNA PKcs）。患儿经常具有其他特征，包括小头、面部异常、生长迟缓等。
3．1 发病机制 NHEJ起始于Ku异源二聚体与双链DNA断裂的结合，募集DNA-PK催化亚单位（DNA-PKcs）产生DNA-PK复合体。DNA-PK促进断端处理过程，包括删除形成和单链DNA区域的填入。连接需要产生于多核苷酸激酶／磷酸酶过程（PNKP）的3′OH和5′P末端。DNA-PK通过磷酸化促进PNKP过程。末端处理可能也需要核酸酶活性。DNA-PK与结构特异的核酸酶（Artemis）相互作用。至少在V（D）J重组中，DNA-PK通过重塑DNA末端促进Artemis活性。DNA-PK募集NHEJ连接复合体，包括X射线修复交叉互补蛋白4（XRCC4）、LIG4、XLF。DNA连接酶Ⅳ 和XRCC4紧密相互作用，调节相互的稳定性。相反，XLF是连接复合体的弱结合成分。在胚系细胞，每一V、D或J片段有一编码区和一侧的重组信号序列。VDJ重组起始于RAG1／RAG2重组酶删除2个重组信号序列，形成突触复合体，包括2个发夹末端和2个黏性末端的DSBs。黏性末端形成于重组信号序列，通过核心NHEJ蛋白重连接形成环或倒置结构。编码序列起始于发夹结构，需Artemis剪切掉发夹结构，随之通过包括末端核苷酸转移酶（TdT）和polμ或λ聚合酶过程，核苷酸添加，填入或删除出现。ATM激酶是DSB信号反应中心。此外，MRE11／RAD50／NBS1复合体被ATM信号反应所需要，至少参与活化和募集ATM。
3．2 分子特征 LIG4综合征是第一个遗传确认的RS-CID异常。患者所有突变都是减效突变。突变分布于整个基因。经常位于腺苷化结构域，结构分析预测影响腺苷酸复合体形成。尽管很难证实患者XLF突变使功能丧失，一些确实是导致截断蛋白的突变。Artemis缺失是RS-SCID的最常见原因。在NH中，Artemis的作用与其他核心NHEJ成分明显不同，Artemis可重链接～15％放射诱导的DSBs。一大部分Artemis患者具有基因组缺失，导致Artemis的cDNA起始转录点的缺失和蛋白表达缺失。减效突变可导致leaky表型，其重要性逐渐获得认识。
3．3 临床表现 减少的或缺失的T、B淋巴细胞是NHEJ缺陷患者的常见表型。尽管RS-SCID代表极端表型，可见到放射敏感伴不同免疫缺陷，从Omenn综合征到CID或全血细胞减少或进展性免疫缺陷。第1例LIG4突变患者无明显表型如免疫缺陷，但14岁时出现急性淋巴细胞白血病。对头部放射治疗过度反应并死于放射损伤。后续患者均具有明显免疫缺陷，尽管大部分患者残留T、B淋巴细胞也就是CID。一些患者具有SCID表型，1例患者表现为Omenn综合征。另外，小头、生长迟缓和异常面容常见。小头出生后即出现，但呈非进展性。一些散发的发育异常见于一些患者，如骨异常。淋巴肿瘤见于一小部分患者，主要见于伴有轻症免疫缺陷患者。尽管小头严重度与免疫缺陷严重度相关，1例有SCID表型患者无小头或生长迟缓，提示这些表型可以是分离的。小头和生长迟缓是所有XLF患者的一个特征。XLF患者临床类似于较严重LIG4综合征患者。无效Artemis突变患者有SCID表型，T、B淋巴细胞缺如，需要骨髓移植。小头、生长迟缓或异常面容不见于无效Artemis突变患者。减效Artemis突变患者经常表现进展性免疫缺陷病。1例表现为Omenn综合征。经常EB病毒（EBV）相关的淋巴瘤可见于减效Artemis突变患者。2009年DNA PKcs缺陷患者被报道，临床表现同无效Artemis突变患者，即SCID不伴其他发育异常。另1例DNA PKcs缺陷患者具有明显神经元表型，如明显小头和发育迟缓，神经元退行性变具有出生后进展性。
3．4 实验室发现 （1）所有LIG4综合征患者皮肤成纤维细胞显示放射敏感和DSB修复能力降低。由于突变是减效的，残留的DSB重链接以慢动力学方式出现，通常暴露后24～72h所有DSBs都重连接。而LIG4综合征细胞具有正常放射诱导细胞周期检查点反应。V（D）J重组表型显示重链接频率稍增加伴信号连接不准确性升高。（2）XLF缺陷患者皮肤成纤维细胞放射敏感水平和损伤DSB修复程度和LIG4综合征患者近似。（3）将无效Artemis突变患者的细胞暴露于X或γ射线导致一部分DSBs长时间不修复（长至21d），与LIG4综合征和XLF缺陷患者细胞明显不同。放射（3Gy）1～7d，LIG4综合征和XLF缺陷患者细胞的所有DSBs均被重连接。（4）具有SCID表型不伴发育特征患者的突变不影响DNA PK激酶活性，而影响Artemis功能。具有明显神经元特征患者的突变对蛋白水平和活性有明显影响。
3．5 鉴别诊断 （1）共济失调毛细血管扩张症［Ataxiatelangiectasia（A-T）及A-Tlikedisorder（ATLD）］：患者表现进展性共济失调和神经退行性变，但无出生时小头。但最近1例MRE11缺陷患者具有小头而非进展性共济失调。A-T由ATM突变引起，ATLD由MRE11突变引起。ATM是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，对DSBs诱导的信号转导过程至关重要。电离辐射暴露后ATM被活化，然后磷酸化参与细胞周期检查点控制和DNA修复的蛋白。ATLD家系具有MRE11突变，患者表现为轻症A-T临床特征。ATM和MRE11突变患者细胞系具有放射敏感，但能正常修复。A-T和ATLD细胞显示电离辐射暴露后检查点停滞缺陷。（2）Nijmegen断裂综合征（NBS）：患者具有小头、生长迟缓、轻到中度智力低下和异常面容。NBS细胞系不能产生nibrin蛋白，其与其他2个蛋白形成复合体（hMRE11和hRAD50），参与核转运。这些复合体聚集于DSBs附近的核位置。患者细胞具有放射敏感，但MRN（MRE11／RAD50／NBS1）不是NHEJ的核心组成，大部分放射诱导的断裂可被正常修复。NBS细胞显示电离辐射暴露后检查点停滞缺陷。（3）ATR Seckel综合征：患者表现为严重宫内发育迟缓、明显等比例身材矮小、明显小头、智力低下和特征面容。ATR是与ATM相关的针对DNA损伤的信号反应的重要参与者。但与ATM不同，针对停止的复制叉和大量损伤中产生的单链DNA区域反应，不但对发育而且对体细胞生长至关重要。不具有放射敏感特征，无免疫缺陷，无肿瘤倾向。电离辐射的ATM依赖的反应正常，但紫外线暴露后ATR依赖的介质（H2AX、p53、NBS1和RAD17）磷酸化受损。
3．6 治疗及预后 SCID可通过骨髓移植治愈。但RS-SCID患者尤其LIG4综合征患者对防止GVHD的预处理方案过度反应。避免应用诱导DSB药物的替代方案是必要的。Artemis缺陷患者移植后远期预后不乐观。尽管骨髓移植可治愈RS-SCID的免疫缺陷，但非免疫的体细胞仍保留DSB修复缺陷，因此需严密监测此类患者，以期早期发现恶性肿瘤。尽管目前无证据显示此类患者对常规X-ray和CT的低剂量辐射反应异常，但仍存在恶性诱变的高度可能性。细胞放射敏感不伴有缺陷的DSB修复或伴有细胞周期特异的DSB修复缺陷已有报道，增强目前实验分析的有效性会协助诊断，如γH2AXfoci计数方法等。
第2个回答 2021-07-19
严重联合免疫缺陷病是指T细胞和b细胞功能联合缺陷引起的原发性免疫缺陷病，一严重的T细胞分化障碍为特点，在因而早期就会出现致死性的严重感染。一般治疗是加强营养和护理，增强机体抵抗力，注意个人饮食卫生，防止各种感染，避免接种各类活菌疫苗，防止出现严重反应药物治疗药物治疗防治感染，可以使用抗生素，抗真菌药物以及其他抗病毒制剂等相关药物？
第3个回答 2021-07-19
是一组比较罕见的性联或常染色体隐性遗传病，对免疫系统的损伤最为严重，预后较差，可以通过骨髓移植来进行治疗。
第4个回答 2021-12-05
重症联合免疫缺陷病是T细胞和B细胞的一种缺乏成为引起的疾病,导致体内的细胞免疫受到损伤,属于遗传性疾病的一种,一经发病无法治愈,只能通过日常加强饮食。
第5个回答 2021-12-03
联合免疫缺陷病是指包括无丙球蛋白血症，性连锁淋巴细胞减少性低丙种球蛋白血症，网状组织发育不全，腺苷脱氨酸缺乏症，这是一组体液免疫和细胞免疫系统均有缺陷的疾病。主要表现为反复的严重感染，治疗办法主要是积极预防和控制感染，不宜输入新鲜的全血或血浆，以及其它血制品，必须输血时，应该将全血或血制品应用射线处理，另外应用免疫制剂，丙种球蛋白的输注可对该疾病治疗有帮助。
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